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Il meccanismo che sta alla base dei tumori


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2520 risposte a questa discussione

#2441 SauroClaudio

SauroClaudio

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Inviato 16 luglio 2020 - 10:40

Molto interessante questo studio giapponese  che tratta l’Acetilcisteina nella cura del GLIOBLASTOMA; come vi ho già detto il GLIOBLASTOMA è il tumore cerebrale più maligno, ed ha avuto negli ultimi anni un incredibile aumento soprattutto nei bambini. Dal momento che anche la chemioterapia classica fa poco o nulla nella cura del GLIOBLASTOMA, questo studio risulta ancora più interessante. Vista la non tossicità dell’Acetilcisteina anche se viene assunta a dosi altissime, anzi le dosi altissime vengono usate nelle intossicazioni da farmaci, in particolare da PARACETAMOLO, ovviamente per via endovenosa (flebo). Si potrebbe prendere in considerazione come prevenzione soprattutto nel bambino , alla dose di 1 cp da 600 mg/die per bocca (è anche gradevole da prendere). Si considerino inoltre tutte le altre proprietà, che riporterò sotto allo studio.

https://jeccr.biomed...3046-018-1016-8

lo pongo tradotto:

La n-acetilcisteina riduce le caratteristiche maligne delle cellule del glioblastoma inibendo la segnalazione di Notch2

Journal of Experimental & Clinical Cancer Research volume 38 , Numero dell'articolo:  2 ( 2019 ) Cita questo articolo

Astratto

sfondo

Glioblastomas multiforme (GBM) è il tumore endocranico primario più devastante privo di trattamenti clinici efficaci. Notch2 si è dimostrato un marcatore prognostico e probabilmente coinvolto nella progressione maligna del GBM. La N-acetilcisteina (NAC), un precursore del glutatione intracellulare (GSH), è stata ampiamente coinvolta nella prevenzione e nella terapia di diversi tumori. Tuttavia, il ruolo di NAC in GBM rimane poco chiaro e la proprietà di NAC indipendente dalla sua antiossidazione è in gran parte sconosciuta.

metodi

I livelli di mRNA e proteine ​​della famiglia Notch e altri fattori correlati sono stati rilevati rispettivamente da RT-PCR e western blot. Inoltre, le specie di ossigeno reattivo intracellulare (ROS) sono state misurate mediante DCFH-DA basato sulla citometria a flusso. Inoltre, la vitalità cellulare è stata valutata mediante CCK8 e il ciclo cellulare è stato analizzato mediante colorazione PI basata sulla citometria a flusso. Il livello di apoptosi è stato verificato mediante Allegato V / PI basato sulla citometria a flusso. La migrazione e l'invasione cellulare sono state valutate mediante test di guarigione delle ferite e di invasione del transwell. Alla fine, è stato istituito il modello Xenograft U87 per confermare se il NAC potesse frenare la crescita del tumore.

risultati

I nostri dati hanno mostrato che NAC potrebbe ridurre il livello proteico di Notch2. Nel frattempo, NAC ha avuto un effetto decrescente sui livelli di mRNA e proteine ​​dei suoi target a valle Hes1 e Hey1. Questi effetti causati da NAC erano indipendenti dai livelli cellulari di GSH e ROS. Il meccanismo della riduzione Notch2 mediata da NAC è stato chiarito promuovendo la degradazione di Notch2 attraverso la via del lisosoma dipendente dal prurito. Inoltre, NAC potrebbe prevenire la proliferazione, la migrazione e l'invasione e potrebbe indurre l'apoptosi nelle cellule GBM attraverso il targeting Notch2. Significativamente, NAC potrebbe sopprimere la crescita del tumore in vivo.

conclusioni

La NAC potrebbe facilitare la degradazione di Notch2 attraverso il percorso lisosomiale in modo indipendente dagli antiossidanti, attenuando così la segnalazione maligna di Notch2 nelle cellule GBM. La straordinaria capacità del NAC di inibire la proliferazione delle cellule tumorali e la crescita tumorale può implicare una nuova applicazione del NAC sulla terapia GBM.

Inoltre vediamo le altre proprietà, che avevo già riportato, ma le ripropongo:

L'acetilcisteina svolge un'azione di potenziamento del sistema antiossidante rappresentato dal tripeptide glutatione (GSH), uno dei più importanti meccanismi di difesa intracellulare. L'azione dell'acetilcisteina e quella del glutatione sono sinergiche nello stimolare l'attività dei linfociti T e dei macrofagi con positivi effetti immunitari, particolarmente desiderabili in caso di malattie respiratorie sostenute da virus e batteri. Bloccando l'azione ossidante del radicale ipocloroso, l'acetilcisteina è in grado di proteggere l'alfa-1-antitripsina, efficace inibitore di elastasi e collagenasi, enzimi proteolitici che agiscono sulla parete alveolare determinando l'insorgenza dell'enfisema polmonare.

All'azione sulla collagenasi si somma anche un effetto sulle PGE2 e sull'IL-1β, con positivi effetti sulla cartilagine articolare e quindi protettiva e curativa dell’artrosi

 L'utilizzo dell'acetilcisteina in caso d'avvelenamento da paracetamolo è dovuto alla sua capacità di rigenerare le scorte di glutatione a livello epatico.

La cisteina, di cui l'acetilcisteina è sostanzialmente una forma di rilascio, è uno dei precursori del glutatione. .

  •   Attività epatoprotettrice da alcolici e contaminanti ambientali
  •   Il farmaco, inoltre, è considerato un salvavita in caso di sovradosaggio di paracetamolo soprattutto per evitare lo sviluppo dell'epatite fulminante conseguente. Viene anche utilizzato per trattare l'insufficienza renale che si ritiene compaia nell'1-2% dei casi di avvelenamento da paracetamolo, talora anche in assenza d'epatopatia.
  • L'acetilcisteina è stata sperimentata con successo nel trattamento della schizofrenia, dei disturbi acuti dell'umore (depressione, mania, ipomania, nell'ambito del disturbo bipolare e del disturbo depressivo, tricotillomania, dermatillomania, autismo, disturbo ossessivo-compulsivo, farmacodipendenza e dipendenza da droghe (tra cui nicotina, cannabis, metanfetamina, cocaina, etc.). Questo starebbe ad indicare che tutti queste patologie possono anche essere causate almeno in parte da un eccesso di radicali liberi che causerebbero uno stato infiammatorio cronico a livello del SNC.
  • L'acetilcisteina su un modello animale mostra di inibire l'attività dei fibromiociti cardiaci causa di fibrosi cardiaca in corso di cardiomiopatia ipertrofica. Quest'attività è correlata anche a meccanismi che coinvolgono le MMPs (Metallo Proteine di Matrice Zinco dipendenti) in particolare le collagenasi. Alcuni studi hanno suggerito che l'acetilcisteina possa essere utilizzata nella terapia eradicativa dell'infezione da Helicobacter pylori. Il farmaco sembra agire, tramite la sua azione mucolitica, riducendo il muco gastrico che ricopre e protegge il batterio, favorendo l'azione battericida degli antibiotici utilizzati.
  • L’Acetilcisteina ha dimostrato di essere uno dei migliori immunostimolanti naturali. Essa potenzia l’azione delle CATELICIDINE prodotte dai T-Linfociti sotto l’azione della Vit D. Essa agisce come immunostimolante contro batteri, funghi e virus. Il sistema migliore perché agisca come immunostimolante è assumerla insieme a 2000 UI di Vit D. Anche nella recente pandemia da COVID-19, l'Acetilcisteina, se fosse stata usata, avrebbe potuto avere un rulo determinante nel prevenire le CITOCHINE PROINFIAMMATORIE e di conseguenza il danno polmonare.

Il dosaggio consigliato nei soggetti adulti come prevenzione è di 600 mg  una  o due volte al giorno per os, preferibilmente mattina e sera. Nelle intossicazioni (ad esempio da Paracetamolo) si deve in flebo alla dose di 0,5-1 gr/kg  Il trattamento può essere illimitato, mentre il trattamento per intossicazione generalmente si protrae per 5-7 . Nella schizofrenia e nei disturbi mentali l’acetilcisteina può essere usata sempre anche alla dose di 1000 mg x 4 al giorno, non si può mai incorrere in sovradosaggio.

 Nel avvelenamento da paracetamolo: per via orale è utile iniziare con un dosaggio di 750 mg/kg di peso corporeo da somministrare il prima possibile, e comunque entro 10 ore dall'assunzione dell'agente tossico. Successivamente si somministrano dosi singole di 70 mg/kg di peso corporeo, ogni 4 ore per almeno 3 giorni.

 

Nella intossicazione da paracetamolo è in genere preferita la via di somministrazione endovenosa. La dose iniziale endovena nell'adulto è pari a 750 mg/kg di acetilcisteina in 200 mL di soluzione glucosata al 5% per un periodo di 7-8 giorni.. L'infusione deve avere una durata di almeno 15 minuti. Successivamente si somministrano 500 mg/kg in 500 ml di soluzione glucosata al 5% per le successive 4 ore ed infine 100 mg/kg in 1000 ml di soluzione glucosata al 5% per ulteriori 16 ore.

 

P.S E' curioso che venga usata solo per la tosse e che generalmente anche gran parte della classe medica sappia poco o nulla delle sue proprietà. E' curioso che abbia anche una discreta azione febbrifuga ma che anche di questa la classe medica non sappia nulla e preferisca prescrivere il PARACETAMOLO che è epatotossico ed inibisce le difese immunitarie.


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#2442 SauroClaudio

SauroClaudio

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Inviato 16 luglio 2020 - 11:24

Questo ha dell’incredibile: L’ACETILCISTEINA (NACA) previene e cura anche i danni retinici. Lo dice questo grossissimo studio inglese di cui riporterò tradotta solo una parte; è quindi preventiva della cecità. Si tenga presente che la MACULOPATIA DEGENERATIVA ormai nella popolazione ha una frequenza altissima, e causa completa perdita della vista. Finora l’unica terapia sono le iniezione intracellulari dolorosissime, che causano raramente un miglioramento, quasi sempre un blocco della patologia:

https://www.ncbi.nlm...les/PMC3081196/

 

Discussione

 

Si ritiene che lo stress ossidativo svolga un ruolo fondamentale nella patogenesi della AMD e di altre degenerazioni della retina. 6,48,49 I pazienti con AMD tardiva hanno mostrato livelli di enzimi antiossidanti significativamente più bassi e livelli di sottoprodotto perossidazione lipidica più elevati rispetto ai pazienti con AMD precoce ( P <0,001 per ciascuno). 50 Il ruolo dello stress ossidativo nella AMD è stato ulteriormente supportato da numerosi studi epidemiologici. 26,27,51,52

Sebbene gli studi abbiano dimostrato la protezione delle cellule RPE dalla morte cellulare indotta dallo stress ossidativo in vitro , nessuna ha dimostrato il mantenimento dell'omeostasi delle cellule RPE. Inoltre, a nostra conoscenza, nessun composto dimostrato di avere successo nel salvataggio delle cellule RPE contro lo stress ossidativo in vitro ha anche dimostrato protezione contro la degenerazione dei fotorecettori e RPE e la perdita di potenziale visivo in vivo . Abbiamo ipotizzato che un antiossidante più robusto, come il NACA, potrebbe prevenire la morte di RPE e cellule fotorecettrici nelle degenerazioni della retina, inclusa la AMD. Abbiamo valutato il potenziale del nuovo antiossidante tiolo, NACA, per prevenire danni legati allo stress ossidativo in vitro e in vivo. Il NACA è stato generato come antiossidante con un maggiore potenziale di attraversare la barriera emato-encefalica e le membrane cellulari a causa della sostituzione di un gruppo ammide al posto del gruppo carbossilico nel suo composto genitore, NAC. Gli studi che utilizzano NACA hanno confermato queste proprietà, dimostrando la sua capacità di penetrare nella membrana cellulare in modo significativamente migliore rispetto ad altri antiossidanti, tra cui NAC, vitamina E e carotenoidi. 39,53 Si distrugge i radicali liberi direttamente e indirettamente fornendo GSH, si sostituisce impoverito GSH, e chelati Cu2 + , in ultima analisi, impedendo catalizzazione della formazione di ROS. 54

In questo studio, dimostriamo che il NACA protegge le cellule RPE dal danno cellulare indotto dallo stress ossidativo in vitro . Abbiamo usato la linea cellulare ARPE-19, una linea cellulare di RPE umana che si alza spontaneamente con normali caratteristiche cariologiche che ha proprietà strutturali e funzionali caratteristiche delle cellule RPE in vivo . 55 tBHP è stato usato come ossidante, causando stress ossidativo nelle cellule inducendo i radicali liberi, diminuendo il GSH e promuovendo la perossidazione lipidica, 56-58 tutti ritenuti essenziali nella patogenesi delle degenerazioni retiniche, inclusa la AMD. 6 tBHP innesca la morte delle cellule RPE per induzione della cascata di segnalazione apoptotica attraverso un grave stress ossidativo. 59tBHP ha aumentato il ROS in modo dose-dipendente, portando a grave stress ossidativo e, infine, alla morte cellulare nelle cellule ARPE-19. Il NACA non era tossico per le cellule RPE anche ad alte concentrazioni. La preincubazione del NACA ha impedito fermamente la morte cellulare indotta dallo stress ossidativo ARPE-19 a causa della tBHP. Non sono state rilevate differenze significative tra le cellule preincubate di NACA esposte a tBHP e quelle esposte solo ai media durante l'esperimento, una scoperta senza precedenti negli esperimenti di salvataggio di cellule antiossidanti ARPE-19.

Per stabilire ulteriormente la capacità del NACA di proteggere la salute dell'RPE dallo stress ossidativo, l'integrità cellulare dopo l'esposizione a tBHP è stata misurata usando TEER. TEER fornisce una misurazione del movimento degli ioni attraverso il percorso paracellulare. La valutazione TEER ha dimostrato di essere un modello di successo nel prevedere in che modo il danno da stress ossidativo di un monostrato influisce sulla presenza e stabilità di giunzioni strette e funzione di barriera e su come particolari composti sono in grado di prevenire questo danno. 60 Una funzione vitale dell'RPE in vivoè la formazione della barriera emato-retinica esterna, essenziale per la salute della retina. Un declino dell'omeostasi cellulare monostrato RPE e l'integrità della giunzione stretta mettono a rischio l'RPE e portano a compromissione della barriera. Questo espone la retina a entità dannose e può causare degenerazione e danni alla retina e diventare un nidus per la neovascolarizzazione. Il NACA ha impedito una riduzione indotta dalla tBHP del TEER, verificando la sua capacità di proteggere l'omeostasi cellulare e l'integrità della barriera emato-retinica esterna in condizioni di stress ossidativo grave.

Nelle cellule RPE, si verificano danni alle molecole nei POS a seguito di reazioni a catena dei radicali liberi iniziate dall'ossigeno o dal metabolismo della luce. Gli enzimi lisosomiali nell'RPE non riescono a digerire i POS modificati perossidazione lipidica, prevenendo il degrado molecolare. 61 Il risultato è un accumulo di lipofuscina nell'RPE che riduce lo spazio citoplasmatico e il volume cellulare disponibile per gli organelli, riducendo ulteriormente il potenziale cellulare di fagocitosi POS aggiuntivi. Ogni cellula RPE deve continuare ad assorbire i POS esauriti per tutta la vita, con corpi residui non digeriti aggiunti a una riserva di lipofuscina in crescita esponenziale. 62 L' accumulo di lipofuscina è una caratteristica dell'invecchiamento delle cellule RPE postmitotiche metabolicamente attive e induce la loro degenerazione. 63-65La deposizione di lipofuscina in eccesso e dei suoi lipidi perossidati nella membrana di Bruch circostante si manifesta come drusen, una classica scoperta clinica precoce nella AMD. 66 Il NACA ha impedito la propagazione dei ROS e la perossidazione lipidica completamente invertita misurata dall'MDA, un biomarcatore che misura il livello di stress ossidativo in una cellula a causa della perossidazione lipidica. 67 Questi risultati sono ancora più critici alla luce della recente letteratura che dimostra un aumento significativo dei livelli di MDA nel plasma umano e negli eritrociti in pazienti con AMD che sono direttamente correlati con la gravità della malattia. 50

L'accumulo di granuli di lipofuscina carichi di ROS, combinato con un'elevata tensione di ossigeno locale, un alto contenuto di lipidi polinsaturi, un'esposizione alla luce focalizzata e agenti fotosensibilizzanti secondari che si accumulano con l'invecchiamento, crea un grave ambiente di stress ossidativo per l'RPE. Ciò porta a una significativa riduzione dei livelli di GSH, il tampone antiossidante e redox più critico delle cellule. 68,69 Il declino del GSH osservato con stress ossidativo crea uno squilibrio redox che aumenta la suscettibilità cellulare alle lesioni e all'apoptosi indotta da ROS. È stato dimostrato che modificare lo stato redox a un livello più ridotto aggiungendo GSH riduce la sensibilità delle cellule RPE all'apoptosi da ROS. 70Il NACA ha impedito lo stress ossidativo e il danno cellulare nelle cellule RPE aumentando i livelli di GSH cellulare e inducendo l'enzima di disintossicazione di fase II GPx critico, un selenoenzima che riduce ciascuna molecola di perossido a due acque e accoppia ossidativamente due molecole di GSH. È stato dimostrato che il NACA riduce l'apoptosi inibendo la via della proteina chinasi p38 attivata dal mitogeno / inducibile ossido sintasi sintasi, che probabilmente porta all'induzione del fattore nucleare correlato all'eritroide 2. 71 L' attivazione del fattore correlato all'eritroide 2 indotta dal fattore nucleare NACA produrrebbe un aumento del GSH e l'induzione finale del ciclo catalitico GPx, come dimostrato nei risultati. 72 Questo è vitale alla luce delle prove che utilizzano in vivoi modelli di degenerazione della retina indotta da danno ossidativo che aumentano in modo indipendente l'espressione di GPx forniscono una potente protezione della struttura e della funzione della retina. 73 Prove umane dimostrano inoltre che l'attività della GPx è significativamente più bassa nei globuli rossi e nel plasma dei pazienti con maculopatia AMD rispetto ai soggetti di controllo. 50

La protezione dell'RPE dal danno ossidativo è fondamentale nel trattamento della degenerazione della retina, ma l'obiettivo finale è la conservazione dei fotorecettori della retina. Una caratteristica condivisa tra RPE e danni alle cellule dei fotorecettori nonché l'apoptosi sembra essere la produzione di ROS indotta dalla luce, generata dal candeggio con rodopsina o da composti tossici, come A2E. 74 fotorecettori hanno dimostrato una significativa vulnerabilità alla morte durante l'invecchiamento, probabilmente correlata a questa produzione di ROS e al conseguente stress ossidativo. 75–77 Il modello murino di tossicità indotta dalla luce 129 / SvlmJ della degenerazione retinica ha permesso di studiare il potenziale per NACA di rallentare la degenerazione dei fotorecettori e di salvare il potenziale visivo in vivo. Il NACA ha dimostrato la capacità di prevenire il danno ossidativo e rallentare la morte cellulare dei fotorecettori misurata dalla densità cellulare ONL e dall'integrità cellulare RPE. Sebbene l'analisi istologica sia generalmente limitata a piccole regioni della retina, ERG può misurare una risposta retinica completa delle cellule sopravvissute. Il NACA ha dimostrato la conservazione del potenziale visivo e della funzione dei fotorecettori nel topo 129 / SvlmJ misurata da un'onda a scotopica, un'onda b scotopica e un ERG fotopico a onda b. Inoltre, non vi era alcuna differenza nelle forme d'onda ERG rispetto ai topi non esposti alla luce e ai topi esposti alla luce pretrattati con NACA. I risultati, quindi, dimostrano che il NACA può prevenire la degenerazione dei fotorecettori e la perdita del potenziale visivo in vivo .

Complessivamente, NACA mostra una notevole protezione di RPE e fotorecettori contro il danno e la morte delle cellule ossidative, in vitro e in vivo . Insieme alle notevoli prove a sostegno del ruolo dello stress ossidativo nella patogenesi di molteplici processi significativi di patologie della retina accecanti, tra cui AMD, e le proprietà chimiche e la biodisponibilità superiori del NACA, questo composto può essere un agente critico nel ritardo o nella prevenzione delle malattie degenerative della retina .

Con la prevalenza di AMD e altre degenerazioni della retina che dovrebbero raddoppiare nei prossimi decenni, la necessità di una terapia più efficace per prevenire la sua progressione è indispensabile. Sono necessari ulteriori lavori per trovare un regime ottimizzato di dosaggio del NACA e chiarire ulteriori meccanismi attraverso i quali il NACA può agire per prevenire lo stress ossidativo e la morte cellulare nell'RPE e nei fotorecettori. Poiché NACA ha avuto successo come farmaco orale in precedenti studi sui topi, il potenziale per un farmaco orale prontamente disponibile per prevenire o addirittura rallentare la progressione dell'AMD è promettente.

 

P.S E' interessante la capacità di penetrazione che ha la N-ACETILCISTEINA attraverso le membrane cellulari e sopratutto neuronali, che è superiore a quella di qualsiasi altro anti ROS.


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#2443 madmax

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Inviato 19 luglio 2020 - 09:07

Questo ha dell’incredibile: L’ACETILCISTEINA (NACA) previene e cura anche i danni retinici. Lo dice questo grossissimo studio inglese di cui riporterò tradotta solo una parte; è quindi preventiva della cecità. Si tenga presente che la MACULOPATIA DEGENERATIVA ormai nella popolazione ha una frequenza altissima, e causa completa perdita della vista. Finora l’unica terapia sono le iniezione intracellulari dolorosissime, che causano raramente un miglioramento, quasi sempre un blocco della patologia:

https://www.ncbi.nlm...les/PMC3081196/

 

Discussione

 

Si ritiene che lo stress ossidativo svolga un ruolo fondamentale nella patogenesi della AMD e di altre degenerazioni della retina. 6,48,49 I pazienti con AMD tardiva hanno mostrato livelli di enzimi antiossidanti significativamente più bassi e livelli di sottoprodotto perossidazione lipidica più elevati rispetto ai pazienti con AMD precoce ( P <0,001 per ciascuno). 50 Il ruolo dello stress ossidativo nella AMD è stato ulteriormente supportato da numerosi studi epidemiologici. 26,27,51,52

Sebbene gli studi abbiano dimostrato la protezione delle cellule RPE dalla morte cellulare indotta dallo stress ossidativo in vitro , nessuna ha dimostrato il mantenimento dell'omeostasi delle cellule RPE. Inoltre, a nostra conoscenza, nessun composto dimostrato di avere successo nel salvataggio delle cellule RPE contro lo stress ossidativo in vitro ha anche dimostrato protezione contro la degenerazione dei fotorecettori e RPE e la perdita di potenziale visivo in vivo . Abbiamo ipotizzato che un antiossidante più robusto, come il NACA, potrebbe prevenire la morte di RPE e cellule fotorecettrici nelle degenerazioni della retina, inclusa la AMD. Abbiamo valutato il potenziale del nuovo antiossidante tiolo, NACA, per prevenire danni legati allo stress ossidativo in vitro e in vivo. Il NACA è stato generato come antiossidante con un maggiore potenziale di attraversare la barriera emato-encefalica e le membrane cellulari a causa della sostituzione di un gruppo ammide al posto del gruppo carbossilico nel suo composto genitore, NAC. Gli studi che utilizzano NACA hanno confermato queste proprietà, dimostrando la sua capacità di penetrare nella membrana cellulare in modo significativamente migliore rispetto ad altri antiossidanti, tra cui NAC, vitamina E e carotenoidi. 39,53 Si distrugge i radicali liberi direttamente e indirettamente fornendo GSH, si sostituisce impoverito GSH, e chelati Cu2 + , in ultima analisi, impedendo catalizzazione della formazione di ROS. 54

In questo studio, dimostriamo che il NACA protegge le cellule RPE dal danno cellulare indotto dallo stress ossidativo in vitro . Abbiamo usato la linea cellulare ARPE-19, una linea cellulare di RPE umana che si alza spontaneamente con normali caratteristiche cariologiche che ha proprietà strutturali e funzionali caratteristiche delle cellule RPE in vivo . 55 tBHP è stato usato come ossidante, causando stress ossidativo nelle cellule inducendo i radicali liberi, diminuendo il GSH e promuovendo la perossidazione lipidica, 56-58 tutti ritenuti essenziali nella patogenesi delle degenerazioni retiniche, inclusa la AMD. 6 tBHP innesca la morte delle cellule RPE per induzione della cascata di segnalazione apoptotica attraverso un grave stress ossidativo. 59tBHP ha aumentato il ROS in modo dose-dipendente, portando a grave stress ossidativo e, infine, alla morte cellulare nelle cellule ARPE-19. Il NACA non era tossico per le cellule RPE anche ad alte concentrazioni. La preincubazione del NACA ha impedito fermamente la morte cellulare indotta dallo stress ossidativo ARPE-19 a causa della tBHP. Non sono state rilevate differenze significative tra le cellule preincubate di NACA esposte a tBHP e quelle esposte solo ai media durante l'esperimento, una scoperta senza precedenti negli esperimenti di salvataggio di cellule antiossidanti ARPE-19.

Per stabilire ulteriormente la capacità del NACA di proteggere la salute dell'RPE dallo stress ossidativo, l'integrità cellulare dopo l'esposizione a tBHP è stata misurata usando TEER. TEER fornisce una misurazione del movimento degli ioni attraverso il percorso paracellulare. La valutazione TEER ha dimostrato di essere un modello di successo nel prevedere in che modo il danno da stress ossidativo di un monostrato influisce sulla presenza e stabilità di giunzioni strette e funzione di barriera e su come particolari composti sono in grado di prevenire questo danno. 60 Una funzione vitale dell'RPE in vivoè la formazione della barriera emato-retinica esterna, essenziale per la salute della retina. Un declino dell'omeostasi cellulare monostrato RPE e l'integrità della giunzione stretta mettono a rischio l'RPE e portano a compromissione della barriera. Questo espone la retina a entità dannose e può causare degenerazione e danni alla retina e diventare un nidus per la neovascolarizzazione. Il NACA ha impedito una riduzione indotta dalla tBHP del TEER, verificando la sua capacità di proteggere l'omeostasi cellulare e l'integrità della barriera emato-retinica esterna in condizioni di stress ossidativo grave.

Nelle cellule RPE, si verificano danni alle molecole nei POS a seguito di reazioni a catena dei radicali liberi iniziate dall'ossigeno o dal metabolismo della luce. Gli enzimi lisosomiali nell'RPE non riescono a digerire i POS modificati perossidazione lipidica, prevenendo il degrado molecolare. 61 Il risultato è un accumulo di lipofuscina nell'RPE che riduce lo spazio citoplasmatico e il volume cellulare disponibile per gli organelli, riducendo ulteriormente il potenziale cellulare di fagocitosi POS aggiuntivi. Ogni cellula RPE deve continuare ad assorbire i POS esauriti per tutta la vita, con corpi residui non digeriti aggiunti a una riserva di lipofuscina in crescita esponenziale. 62 L' accumulo di lipofuscina è una caratteristica dell'invecchiamento delle cellule RPE postmitotiche metabolicamente attive e induce la loro degenerazione. 63-65La deposizione di lipofuscina in eccesso e dei suoi lipidi perossidati nella membrana di Bruch circostante si manifesta come drusen, una classica scoperta clinica precoce nella AMD. 66 Il NACA ha impedito la propagazione dei ROS e la perossidazione lipidica completamente invertita misurata dall'MDA, un biomarcatore che misura il livello di stress ossidativo in una cellula a causa della perossidazione lipidica. 67 Questi risultati sono ancora più critici alla luce della recente letteratura che dimostra un aumento significativo dei livelli di MDA nel plasma umano e negli eritrociti in pazienti con AMD che sono direttamente correlati con la gravità della malattia. 50

L'accumulo di granuli di lipofuscina carichi di ROS, combinato con un'elevata tensione di ossigeno locale, un alto contenuto di lipidi polinsaturi, un'esposizione alla luce focalizzata e agenti fotosensibilizzanti secondari che si accumulano con l'invecchiamento, crea un grave ambiente di stress ossidativo per l'RPE. Ciò porta a una significativa riduzione dei livelli di GSH, il tampone antiossidante e redox più critico delle cellule. 68,69 Il declino del GSH osservato con stress ossidativo crea uno squilibrio redox che aumenta la suscettibilità cellulare alle lesioni e all'apoptosi indotta da ROS. È stato dimostrato che modificare lo stato redox a un livello più ridotto aggiungendo GSH riduce la sensibilità delle cellule RPE all'apoptosi da ROS. 70Il NACA ha impedito lo stress ossidativo e il danno cellulare nelle cellule RPE aumentando i livelli di GSH cellulare e inducendo l'enzima di disintossicazione di fase II GPx critico, un selenoenzima che riduce ciascuna molecola di perossido a due acque e accoppia ossidativamente due molecole di GSH. È stato dimostrato che il NACA riduce l'apoptosi inibendo la via della proteina chinasi p38 attivata dal mitogeno / inducibile ossido sintasi sintasi, che probabilmente porta all'induzione del fattore nucleare correlato all'eritroide 2. 71 L' attivazione del fattore correlato all'eritroide 2 indotta dal fattore nucleare NACA produrrebbe un aumento del GSH e l'induzione finale del ciclo catalitico GPx, come dimostrato nei risultati. 72 Questo è vitale alla luce delle prove che utilizzano in vivoi modelli di degenerazione della retina indotta da danno ossidativo che aumentano in modo indipendente l'espressione di GPx forniscono una potente protezione della struttura e della funzione della retina. 73 Prove umane dimostrano inoltre che l'attività della GPx è significativamente più bassa nei globuli rossi e nel plasma dei pazienti con maculopatia AMD rispetto ai soggetti di controllo. 50

La protezione dell'RPE dal danno ossidativo è fondamentale nel trattamento della degenerazione della retina, ma l'obiettivo finale è la conservazione dei fotorecettori della retina. Una caratteristica condivisa tra RPE e danni alle cellule dei fotorecettori nonché l'apoptosi sembra essere la produzione di ROS indotta dalla luce, generata dal candeggio con rodopsina o da composti tossici, come A2E. 74 fotorecettori hanno dimostrato una significativa vulnerabilità alla morte durante l'invecchiamento, probabilmente correlata a questa produzione di ROS e al conseguente stress ossidativo. 75–77 Il modello murino di tossicità indotta dalla luce 129 / SvlmJ della degenerazione retinica ha permesso di studiare il potenziale per NACA di rallentare la degenerazione dei fotorecettori e di salvare il potenziale visivo in vivo. Il NACA ha dimostrato la capacità di prevenire il danno ossidativo e rallentare la morte cellulare dei fotorecettori misurata dalla densità cellulare ONL e dall'integrità cellulare RPE. Sebbene l'analisi istologica sia generalmente limitata a piccole regioni della retina, ERG può misurare una risposta retinica completa delle cellule sopravvissute. Il NACA ha dimostrato la conservazione del potenziale visivo e della funzione dei fotorecettori nel topo 129 / SvlmJ misurata da un'onda a scotopica, un'onda b scotopica e un ERG fotopico a onda b. Inoltre, non vi era alcuna differenza nelle forme d'onda ERG rispetto ai topi non esposti alla luce e ai topi esposti alla luce pretrattati con NACA. I risultati, quindi, dimostrano che il NACA può prevenire la degenerazione dei fotorecettori e la perdita del potenziale visivo in vivo .

Complessivamente, NACA mostra una notevole protezione di RPE e fotorecettori contro il danno e la morte delle cellule ossidative, in vitro e in vivo . Insieme alle notevoli prove a sostegno del ruolo dello stress ossidativo nella patogenesi di molteplici processi significativi di patologie della retina accecanti, tra cui AMD, e le proprietà chimiche e la biodisponibilità superiori del NACA, questo composto può essere un agente critico nel ritardo o nella prevenzione delle malattie degenerative della retina .

Con la prevalenza di AMD e altre degenerazioni della retina che dovrebbero raddoppiare nei prossimi decenni, la necessità di una terapia più efficace per prevenire la sua progressione è indispensabile. Sono necessari ulteriori lavori per trovare un regime ottimizzato di dosaggio del NACA e chiarire ulteriori meccanismi attraverso i quali il NACA può agire per prevenire lo stress ossidativo e la morte cellulare nell'RPE e nei fotorecettori. Poiché NACA ha avuto successo come farmaco orale in precedenti studi sui topi, il potenziale per un farmaco orale prontamente disponibile per prevenire o addirittura rallentare la progressione dell'AMD è promettente.

 

P.S E' interessante la capacità di penetrazione che ha la N-ACETILCISTEINA attraverso le membrane cellulari e sopratutto neuronali, che è superiore a quella di qualsiasi altro anti ROS.

Quindi riesce a passare anche la barriera emato-encefalica?


"Significa una totale libertà. In questa libertà c'è un'enorme energia, perchè non c'è nessun conflitto, nessuna lotta. Nulla!"


#2444 SauroClaudio

SauroClaudio

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Inviato 19 luglio 2020 - 09:15

Quindi riesce a passare anche la barriera emato-encefalica?

Si esatto, lo dice più volte nel sito che è uno degli agenti che più facilmente passano la membrana neuronale, un esempio: ""NACA ha impedito la propagazione dei ROS e la perossidazione lipidica completamente invertita misurata dall'MDA, un biomarcatore che misura il livello di stress ossidativo in una cellula a causa della perossidazione lipidica"". Ma quello che è più incredibile è l'azione che ha nelle patologie neuronali degenerative, questo ovviamente come agente terapeutico: "" schizofrenia, dei disturbi acuti dell'umore (depressione, mania, ipomania, nell'ambito del disturbo bipolare e del disturbo depressivo, tricotillomania, dermatillomania, autismo, disturbo ossessivo-compulsivo, farmacodipendenza e dipendenza da droghe"". Il grave è che gli psichiatri neppure la conoscono e tanto meno la usano, lo so per certo perchè ho mio cugino che è psichiatra. Si continua con le FENOTIAZINE con tutte le controindicazioni che hanno.


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#2445 SauroClaudio

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Inviato 21 luglio 2020 - 09:34

Questa sera parliamo di IODIO.

 La quantità di iodio da assumere deve essere di 150 mcg/die, cioè la quantità di iodio minima per non incorrere in carenze. Lo iodio in questa quantità è indispensabile soprattutto per una buona funzione tiroidea. Nello studio che vi pongo sotto si è visto che può avere una buona azione anche nella RETINITE PIGMENTOSA. In altre patologie retiniche è probabile che agisca anche se non esistono studi al riguardo. La dose di 150 mcg (millesimi di grammo), si trova in farmacia in compresse sotto il nome di KELP, una microalga compressa ricca di iodio. E’ interessante ricordare che lo iodio è particolarmente carente nella popolazione anche perché l’unica fonte che lo contiene è il pesce azzurro. Una sua carenza è alla base di patologie tiroidee anche gravi, dall’insufficienza tiroidea conclamata, ai noduli tiroidei, sia benigni che maligni. Pertanto l’apporto della dose minima raccomandata è consigliabile anche perché l’uso dello iodio come disinfettante è andato completamente in disuso.

 

 

Lo iodio può alleviare il gonfiore delle retine dei pazienti con retinite pigmentosa

Data:

21 luglio 2014

Fonte:

Massachusetts Eye and Ear Infirmary

 

Sommario:

L'entità del gonfiore della retina dovuto all'edema maculare cistoide è inversamente correlata all'assunzione di iodio nella dieta nei pazienti con retinite pigmentosa, ha confermato un nuovo studio. Questa scoperta solleva la possibilità che un integratore di iodio possa aiutare a limitare o ridurre il gonfiore foveale centrale nei pazienti con retinite pigmentosa con edema maculare cistoide.

 

L'edema maculare cistoide (CME) è una complicanza comune della retinite pigmentosa (RP), una famiglia di malattie della retina in cui i pazienti in genere perdono prima la visione notturna e laterale e quindi sviluppano una visione centrale compromessa. Il CME può anche ridurre la visione centrale. I trattamenti attuali per la CME in RP non sono sempre efficaci e possono portare a risultati avversi.

I ricercatori del Massachusetts Eye and Ear, della Harvard Medical School e della Boston University School of Medicine hanno testato se l'estensione del gonfiore retinico dovuto all'ECM fosse inversamente correlata all'assunzione di iodio nella dieta in pazienti con RP e hanno scoperto che lo era. Questa scoperta solleva la possibilità che un integratore di iodio possa aiutare a limitare o ridurre il gonfiore della fovea centrale nei pazienti con RP di CME. I loro risultati sono presentati online nel numero di luglio di JAMA Ophthalmology .

Ricerche passate condotte su una popolazione precedente hanno mostrato un'associazione inversa tra la presenza di ECM e la supplementazione di iodio nei pazienti con RP. Questa scoperta e la ricerca fisiologica di altri hanno indicato lo iodio come degno di essere approfondito. Nel presente esperimento, i ricercatori hanno eseguito uno studio osservazionale trasversale di 212 pazienti non fumatori di età compresa tra 18 e 69 anni che sono stati riferiti a Mass. Occhi e orecchie per RP con acuità visiva non inferiore al 20/200 in almeno un occhio . Hanno usato la tomografia a coerenza ottica per misurare il gonfiore foveale centrale dovuto al CME nei pazienti. L'assunzione totale di iodio nella dieta è stata stimata da più campioni (preferibilmente, 10) di campioni di urina prelevati a casa.

I ricercatori hanno scoperto che l'entità del gonfiore foveale centrale dovuto all'ECM era inversamente correlata alla concentrazione di iodio urinario quando si enfatizzavano i dati con concentrazioni di iodio urinario più riproducibili (p <.001) - i pazienti con i livelli più bassi di iodio urinario tendevano ad avere retine con più gonfiore.

"Sono necessari ulteriori studi per determinare se un integratore di iodio può limitare o ridurre l'estensione del CME nei pazienti con RP", ha affermato Michael A. Sandberg, Ph.D., autore principale dello studio e scienziato senior nel laboratorio Berman-Gund per lo studio delle degenerazioni della retina alla Massachusetts Eye and Ear e professore associato di oftalmologia alla Harvard Medical School.



#2446 SauroClaudio

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Inviato 21 luglio 2020 - 10:13

Abbiamo già trattato dell'efficacia dell'ACETILCISTEINA nella SCHIZOFRENIA. Alla dose di 2400 mg è efficace in questa patologia quanto le FENOTIAZINE. Abbiamo già detto che purtroppo gli psichiatri non ne sanno niente.Ora vi pongo un altro incredibile studio dal momento che si è vista una stretta correlazione fra OLI DI PESCE contenenti EPA e DHA , schizzofrenia, depressione e disturbi dell'umore. Inutile dire che anche questo studio, anche se è uscito da parecchi anni, non è stato preso in nessuna considerazione dagli specialisti, anzi è abbastanza probabile che non ne conoscano neppure l'esistenza. Mi duole solamente non apportare anche il sito, ma parecchi anni fa molti studi li ho trascritti sul mio PROGRAMMA MEDICO senza apportare i relativi siti.

 

ACIDI GRASSI INSATURI E SCHIZOFRENIA

Lo stress ossidativo da radicali liberi è uno dei fattori che contribuiscono ad accelerare il normale processo di invecchiamento ed intervengono nella patogenesi di molte patologie degenerative legate all’età. Lo stress e l’adattamento richiedono numerosi aggiustamenti omeostatici che coinvolgono ormoni, neurotrasmettitori, sostanze ossidanti ed altri mediatori. Uno squilibrio dei delicati meccanismi omeostatici può aumentare la produzione di sostanze ossidanti e produrre danno ossidativo alle biomolecole. Questo danno si aggiunge al carico ossidante associato al normale metabolismo aerobico, che di per sé genera radicali liberi, causa un accumulo di danno ossidativo nei mitocondri e contribuisce ad accelerare il normale processo di invecchiamento . Tale processo sembra essere molto importante nella patogenesi di vari disturbi neurologici e psichiatrici, come la malattia di Alzheimer e le Demenze in generale, il morbo di Parkinson, la Sclerosi Laterale Amiotrofica, la Schizofrenia e i Disturbi dell’Umore.
Lo stress ossidativo è una condizione di disequilibrio fra processi ossidativi e sistemi di difesa antiossidanti, che generalmente si verifica o per un aumento della produzione di radicali liberi, o per un deficit dei sistemi di difesa, oppure per un’associazione di entrambe le condizioni. I radicali liberi sono specie chimiche altamente reattive per la presenza di elettroni spaiati e sono normalmente generati durante i processi del metabolismo aerobico (catena mitocondriale del trasporto degli elettroni, ossidazioni NADH-dipendenti, autossidazione di catene di acidi grassi polinsaturi e delle catecolamine).
I sistemi antiossidanti deputati alla detossificazione dai radicali liberi sono essenzialmente di due tipi: enzimatici e non enzimatici. I sistemi enzimatici includono la superossido dismutasi (SOD), la catalasi (CAT) e la glutatione perossidasi (GSH-Px). Fra i sistemi non enzimatici, le molecole più importanti sono il glutatione, l’alpha-tocoferolo (vitamina E), l’acido ascorbico (vitamina C) ed il beta-carotene. L’alterazione dell’attività o la carenza di uno di questi, senza variazioni compensatorie degli altri, può rendere le membrane cellulari vulnerabili al danno da radicali liberi. Il danno indotto esita nella perossidazione delle membrane lipidiche, che ne rende instabili la struttura, la fluidità, la permeabilità ed altera la trasduzione del segnale, determinando alterazioni recettoriali e del DNA mitocondriale e nucleare. Il cervello, ricco di acidi grassi polinsaturi (PUFA), non ha praticamente turn-over cellulare ed è dunque particolarmente sensibile al danno mediato dai radicali liberi. Tale danno esita in ultima analisi nella morte cellulare per necrosi, o per apoptosi.
Stress ossidativo e schizofrenia
Ad oggi ci sono sempre più evidenze che esiste una anormalità generalizzata di membrana alla base della schizofrenia; evidenze convergenti che provengono da differenti studi come quelli spettroscopici in RMN, quelli che evidenziano alterazioni nei processi di trasporto di membrana, studi sul profilo lipidico di preparati membranacei di piastrine e globuli rossi, altri condotti in vivo sulla composizione in acidi grassi delle membrane neuronali, studi di biopsie di tessuti muscolari, studi sulla fosfolipasi A2 (PLA2), sulla sintesi delle prostaglandine, studi sulla perossidazione dei lipidi di membrana e sugli enzimi antiossidanti, studi sulla crescita e morfologia cellulare, studi sul trasporto cellulare, sui livelli di poliamine in culture cellulari e sul diminuito metabolismo del glucosio nei fibroblasti degli schizofrenici. Tutti questi studi implicano una patologia di membrana nella schizofrenia.
Le dinamiche anormali di membrana possono causare vari difetti nella funzione cellulare interessando il trasporto ionico, l’attività della adenilciclasi ormono-stimolata ed il legame farmacologico e neurotrasmettitoriale . Considerando che approssimativamente il 20% del tessuto cerebrale, in peso, consiste di acidi grassi polinsaturi, in particolare l’acido arachidonico (AA) e l’acido docosaesaenoico (DHA), solo modesti cambiamenti nel livello di tali acidi grassi o nel loro relativo rapporto con i fosfolipidi, il colesterolo e gli esteri colesterilici possono avere effetti molto marcati sulle proprietà delle membrane. Il legame delle proteine, quindi le strutture terziarie e quaternarie dei recettori, dipendono essenzialmente dai parametri elettrici e di fluidità che a loro volta sono influenzati dai lipidi di membrana tanto da far apparire chiaro il legame tra le strutture recettoriali e la composizione lipidica neuronale.
Particolare enfasi è stata data al fatto che una alterata disponibilità degli acidi grassi essenziali nel mantenere la neuroarchitettura ed il funzionamento fisiologico neuronale condurrebbe ad una alterazione nel funzionamento del recettore NMDA. L’AA è il maggiore secondo messaggero correlato ai recettori NMDA, per cui una variazione nella disponibilità degli acidi grassi essenziali, e dell’AA in particolare, avrebbero un’importante influenza sul funzionamento dei recettori NMDA. Ma l’alterazione della composizione lipidica neuronale produrrebbe cambiamenti in molti altri sistemi neurotrasmettitoriali (serotonina, dopamina, noradrenalina, oppioidi) così da dare una spiegazione unitaria alle anormalità multiple del sistema neurotrasmettitoriale ritrovate nella schizofrenia ed in altri disturbi psichiatrici.
I radicali liberi possono causare un danno perossidativo dei lipidi. Gli acidi grassi polinsaturi, che sono i maggiori costituenti dei fosfolipidi di membrana, sono altamente suscettibili all’insulto dei radicali liberi ed all’autossidazione tanto da formare perossiradicali e composti intermedi. L’esistenza di perossiradicali all’interno delle membrane cellulari determina una instabilità di membrana, alterandone la fluidità e la permeabilità ed interferendo sui meccanismi di trasduzione del segnale. Gli idroperossidi possono ulteriormente decomporsi in altre specie tossiche (aldeidi, compresa la malonildialdeide) che possono danneggiare le cellule adiacenti, gli enzimi ed i recettori legati alle membrane, causare cross-linking tra i vari tipi di molecole e determinare rotture di membrana, citotossicità, mutagenicità e cambiamenti enzimatici. Le aldeidi possono reagire con i lipidi e le proteine tanto da formare le lipofuscine che si accumulano nelle cellule neuronali. L’encefalo, che è particolarmente ricco in acidi grassi essenziali polinsaturi e non ha turnover cellulare, è particolarmente vulnerabile al danno mediato dai radicali liberi, con conseguenze fisiologiche e patologiche.
Numerosi studi che hanno valutano i livelli di acidi grassi esterificati (EFA) nei differenti tessuti dei pazienti schizofrenici riportano concordemente una riduzione sia della serie n-6 che n-3. Altri hanno esaminato indirettamente l’attività dei radicali liberi, attraverso lo studio degli enzimi antiossidanti chiave nel plasma e negli eritrociti, basandosi sulla premessa che le alterate attività enzimatiche riflettono lo stress ossidativo. Una aumentata attività della SOD è stata riportata nei globuli rossi di pazienti schizofrenici da alcuni ricercatori ma non da altri. Una diminuita attività della SOD è stata riportata in pazienti schizofrenici al primo episodio di malattia ed è stata associata con un difettoso funzionamento scolastico premorboso. Al contrario, l’attività del GSH-Px è stata trovata più bassa, relativamente ai soggetti normali, in pazienti schizofrenici cronici in trattamento con neurolettici, in pazienti femmine con stessa diagnosi ma drug-free ed infine in bambini psicotici mai trattati. In uno studio recente sulla GSH-Px plasmatica non sono state evidenziate differenze significative tra pazienti e controlli sani, sebbene sia stata mostrata una correlazione positiva tra i valori dell’enzima ed i punteggi alla Bunney-Hamburg Psychosis Rating Scale (BHPR), alla Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), ed alla Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS). Una diminuita attività della CAT è pure stata riportata . Esaminando contemporaneamente tutti e tre gli enzimi critici antiossidanti è stato trovato che i pazienti schizofrenici presentavano una elevata attività della SOD nei globuli rossi, una diminuita attività della CAT e nessuna differenza della GSH-Px, relativamente a controlli sani. Herken et al. hanno evidenziato che le attività degli enzimi antiossidanti eritrocitari ed i prodotti della perossidazione lipidica sono aumentati nelle diverse forme cliniche di schizofrenia (disorganizzata, paranoide, residuale). Ridotti livelli plasmatici di acido urico (agente antiossidante) ed un diminuito stato antiossidante totale plasmatico negli schizofrenici correlano negativamente con i punteggi alle scale di valutazione quali la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), la BHPR, la SANS (44) (45). L’analisi degli enzimi antiossidanti nei polimorfonucleati non ha evidenziato differenze tra controlli sani e pazienti schizofrenici senza trattamento in atto, presentando questi ultimi diminuiti livelli di nitrito ed aumentate concentrazioni di malonildialdeide.
A testimonianza di un danno perossidativo nella schizofrenia alcuni studi hanno dimostrato aumentati livelli di malonildialdeide in pazienti schizofrenici all’esordio della patologia, mai trattati, ed aumentate concentrazioni di pentano respiratorio e di sostanze reattive acide tiobarbituriche plasmatiche; il pentano respiratorio, esaminato nell’aria espirata, è aumentato in seguito al danno ossidativo degli acidi grassi (n-6), e tale aumento sarebbe correlato con la gravità dei sintomi psicotici, mentre un aumento delle sostanze reattive acide tiobarbituriche era associato con bassi livelli globulari dell’enzima antiossidante glutatione perossidasi ed una maggiore gravità dei sintomi negativi all’esordio della psicosi.
Possibili anormalità metaboliche alla base della deplezione degli acidi grassi essenziali dalle membrane eritrocitarie includono una aumentata attività della fosfolipasi A2; l’enzima non è una singola entità ma piuttosto una famiglia di proteine che includono tipi calcio dipendenti e calcio indipendenti. Sebbene entrambi presenti nel SNC, ogni tipo sembrerebbe possedere una diversa funzione cellulare. Così mentre la isoforma Ca-dipendente giocherebbe un ruolo nella trasmissione dopaminergica, la PLA2 Ca-indipendente avrebbe un ruolo nell’uptake cellulare degli acidi grassi e risulterebbe aumentata dallo stress ossidativo di tipo cronico. In particolare, è stata evidenziata un’aumentata attività della forma Ca-indipendente nel sangue dei pazienti schizofrenici; inoltre è stata trovata una associazione tra l’incidenza della schizofrenia, una alterazione della trasduzione del segnale di tipo dopaminergico e serotoninergico, ed un polimorfismo nella regione 5’ del gene che codifica per la forma citoplasmatica. Potrebbe essere che l’alterazione nell’attività della PLA2 sia dovuta all’utilizzo cronico dei neurolettici, ma questo non è stato confermato dagli studi che hanno confrontato soggetti che hanno ricevuto neurolettici prima di morire e quelli che erano rimasti senza medicazione per almeno sei mesi. In più è stato trovato che pazienti bipolari in trattamento con tali farmaci non presentavano un’alterata PLA2 e che sia la somministrazione cronica che acuta di aloperidolo agli animali ha determinato una alterazione della PLA2 Ca-stimolata, mentre la forma Ca-indipendente, che era aumentata nella corteccia temporale di pazienti con schizofrenia, era immodificata sia nella corteccia che nello striato di ratti a cui era stato somministrato aloperidolo. Studi hanno riportato che la PLA2 Ca-indipendente era ridotta nel sangue di pazienti in trattamento neurolettico. Deve essere considerata la possibilità che cambiamenti strutturali del cervello sono accompagnati da una concomitante alterazione della PLA2; questo è confermato in regioni cerebrali di pazienti con malattia di Alzheimer ed indica che una diminuzione del volume neuronale, così come accade anche nei pazienti schizofrenici, può essere associata ad una deficienza di PLA2 e che simili meccanismi biochimici possono prender parte in entrambi i disturbi, ma in percentuali differenti. Un ulteriore risultato è stato che una overstimulation del sistema dopaminergico, come accade nei soggetti che abusano di cocaina, e che può ritrovarsi anche nella schizofrenia, come evidenziato dai recenti studi di brain-imaging con raclopride, corrisponderebbe ad una riduzione dell’attività della PLA2 Ca-dipendente nello striato, con conseguente sviluppo di sintomi psicotici di tipo delirante. Così risulta interessante che lo stress ossidativo, una condizione associata ad un danno ed un aumentato turn-over degli acidi grassi, determina un aumento dell’attività della PLA2 Ca-indipendente e non della forma Ca-dipendente; questo, unito ai risultati di un elevato stress ossidativo nella schizofrenia, condurrebbe alla ipotesi che un aumento della PLA2 Ca-indipendente, una diminuzione consistente degli acidi grassi ed un aumentato stress ossidativo sarebbero fenomeni correlati.
Studi post-mortem, utilizzando la cromatografia, hanno evidenziato livelli ridotti di fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina ed aumentati di fosfatidilinositolo, come pure una riduzione di acido arachidonico, acido linoleico ed acido eicosadienoico in cervelli di schizofrenici . Altri, per mezzo della microscopia elettronica, hanno trovato grandi quantità di materiale simile alle lipofuscine negli oligodendrociti, neuroni abnormemente iperpigmentati e depositi assonali di corpuscoli simili alle lipofuscine. Mentre alcune ricerche hanno riportato fenomeni di gliosi, potenziale risposta alla perdita neuronale, altri no. Comunque la morte cellulare non è la sola conseguenza della tossicità mediata dai radicali liberi, in quanto è probabile che lo stress ossidativo conduca ad anormalità di membrana tali da determinare una conseguente disfunzione neuronale.
Studi sulle implicazioni cliniche dell’azione dei radicali liberi hanno messo in evidenza una correlazione inversa tra l’attività piastrinica della GSF-Px e le misurazioni della atrofia cerebrale attraverso la TC in pazienti schizofrenici cronici, specificatamente in quelli con diagnosi di schizofrenia non-paranoidea e con una predominanza di sintomi negativi. Altri hanno riportato una relazione inversa tra l’attività della SOD globulare e la severità dei soft neurological signs in pazienti affetti da schizofrenia cronica. Anche in pazienti mai trattati farmacologicamente le misure plasmatiche della perossidazione lipidica sono state correlate con la severità dei sintomi negativi e con un peggioramento dei soft neurological signs con il trattamento neurolettico.
Differenti livelli plasmatici dei prodotti della perossidazione lipidica sono stati riscontrati in pazienti con schizofrenia nucleare (livelli più alti) in confronto con quelli affetti dalla forma processuale. Utilizzando la Risonanza Magnetica Spettroscopica, diminuiti livelli di fosfomonoesteri e aumentati livelli di fosfodiesteri sono stati dimostrati nella corteccia prefrontale, frontale e temporale di pazienti schizofrenici, includendo anche pazienti mai trattati, con i conseguenti deficit delle funzioni neuropsicologiche e la predominanza di sintomi negativi. Questo è compatibile con una diminuita sintesi ed una aumentata degradazione dei fosfolipidi di membrana nella schizofrenia ed è anche evidente che questo indice di aumentata degradazione correla con la gravità dei sintomi. Keshevan et al. hanno trovato significative correlazioni tra le concentrazioni della fosfodiesterasi ed il volume complessivo del corpo calloso utilizzando la RMN . Una diminuita risposta al test di provocazione della vasodilatazione cutanea con la niacina, una vitamina del complesso B, sarebbe correlata a sintomi negativi e deficit cognitivi ed è stata riscontrata nell’83% degli schizofrenici e solo nel 23% dei controlli sani; in particolare la niacina induce un enorme aumento della PGD2, un secondo messaggero di derivazione lipidica, che a sua volta induce la vasodilatazione attraverso un aumento della produzione di AMPc intracellulare e siccome una risposta positiva al test richiede intatti meccanismi di trasduzione del segnale fosfolipidi-dipendente, una alterata risposta ad una determinata dose di niacina rifletterebbe disturbi in questi processi di trasmissione di segnale. Sebbene in maniera speculativa, tali risultati presi nel loro insieme suggeriscono che la patologia mediata dai radicali liberi è associata a quelle caratteristiche della malattia schizofrenica che fanno protendere verso una prognosi peggiore.
I pochi studi condotti che hanno esaminato gli effetti dei neurolettici sulle attività dei sistemi antiossidanti in pazienti schizofrenici hanno riportato risultati variabili. Mentre alcuni autori sostengono che il trattamento con neurolettici aumenta la produzione di radicali liberi, altri sostengono proprietà di scavengers per alcuni farmaci come la clorpromazina. Altri studiosi hanno proposto che le anormalità di membrana riportate in pazienti schizofrenici sono più probabilmente causate dalla malattia schizofrenica piuttosto che dai trattamenti con farmaci neurolettici. Una particolare menzione riguarda gli antipsicotici atipici: in uno studio su 8 pazienti schizofrenici che presentavano ridotti livelli eritrocitari di AA e DHA il trattamento con clozapina per 8-16 settimane ha determinato un incremento significativo dei valori degli acidi grassi studiati; l’olanzapina d’altro canto ha determinato una aumentata espressione genica del SOD ed una ridotta del recettore per il NGF (p75), agendo in questo modo come potenziale agente neuroprotettore nei confronti della degenerazione neuronale che accompagna la schizofrenia.
I radicali liberi sarebbero implicati anche nello sviluppo della Discinesia Tardiva (DT) in quanto alti livelli di coniugati dienici, prodotti di derivazione dalla perossidazione dei lipidi, sono stati ritrovati nel LCS di pazienti schizofrenici con DT; si è inoltre dimostrato che la gravità della DT era correlata positivamente alla quantità dei dieni coniugati ritrovati. L’ipotesi dei radicali liberi formulata da Cadet, Lohr e Jeste nel 1986 nella spiegazione della patofisiologia della DT proponeva che il trattamento con neurolettici attiverebbe i processi ossidativi nell’encefalo. Tali farmaci aumenterebbero la formazione di radicali liberi e potrebbero causare un danno ossidativo a livello di membrana e a livello subcellulare. I gangli della base sono particolarmente vulnerabili a questo effetto portando allo sviluppo di movimenti discinetici. Il trattamento con antiossidanti potrebbe quindi prevenire o ribaltare sia la patologia che la sintomatologia.
Stress ossidativo e disturbi dell’umore
Lo stress ossidativo è dunque in grado di modificare le proprietà delle membrane cellulari, modificandone il contenuto in acidi grassi e colesterolo. In particolare, il cervello dei mammiferi adulti ha un alto contenuto di DHA, un acido grasso polinsaturo a lunga catena, particolarmente suscettibile al danno ossidativo, ed il deficit di questo PUFA nel corso dello sviluppo intrauterino è correlato a disturbi neurologici e della vista . Nella vita adulta il contenuto di DHA si riduce significativamente con l’invecchiamento e con l’esposizione ai radicali liberi dell’ossigeno.
Osservazioni epidemiologiche e dati clinici suggeriscono che una variazione nella composizione in PUFA delle membrane cellulari possa essere correlato anche con la Depressione Maggiore. Alcuni fattori ambientali possono essere coinvolti in tali fenomeni: in particolare, consumiamo con l’alimentazione una quantità maggiore di acidi grassi saturi, piuttosto che insaturi e l’equilibrio dei PUFA è spostato verso un maggior consumo di n-6, che hanno spesso un effetto opposto sulla fisiologia di membrana, piuttosto che n-3. Si pensa che tali cambiamenti nella dieta possano essere fattori sottostanti al notevole aumento della malattia coronarica. In questo contesto, vari studi hanno mostrato che la Depressione Maggiore sarebbe un forte predittore di malattia coronarica.
Studi recenti hanno focalizzato l’attenzione sulla deplezione di PUFA n-3 (particolarmente EPA e DHA) nelle membrane cellulari di pazienti depressi, rispetto a soggetti sani. Gli acidi grassi insaturi n-3 e DHA sono risultati significativamente ridotti nei pazienti depressi rispetto ai relativi controlli in numerosi studi. Adams et al. hanno studiato la composizione in acidi grassi polinsaturi delle membrane dei globuli rossi in 20 pazienti affetti da depressione maggiore unipolare, quasi tutti drug-free, valutando l’introito di lipidi con la dieta nei tre mesi precedenti mediante un apposito questionario. Il livello plasmatico di PUFA non era significativamente diverso da quello riscontrato in un gruppo di soggetti sani, ma vi erano correlazioni negative significative fra i livelli eritrocitari di EPA ed i punteggi di gravità dei sintomi depressivi della Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), fra i livelli di DHA plasmatico ed i suddetti punteggi, correlazione positiva significativa fra il rapporto acido arachidonico/EPA negli eritrociti e nel plasma. Nei pazienti arruolati nello studio la perdita dell’appetito non era una caratteristica prominente, dunque gli autori propongono che lo squilibrio eritrocitario fra AA (ubiquitari negli alimenti) ed EPA (molto meno rappresentati nella maggior parte degli alimenti) non sia comunque dovuto al basso introito calorico.
Maes et al. hanno studiato il contenuto in omega-3 negli esteri colesterilici plasmatici in 36 pazienti affetti da depressione maggiore, 14 pazienti affetti da depressione minore e 24 controlli. I soggetti con depressione maggiore hanno mostrato un rapporto omega-6/omega-3 ed un contenuto totale di omega-3 negli esteri colesterilici e nei fosfolipidi significativamente più alto rispetto ai controlli ed ai pazienti con depressione minore.
Peet et al. hanno studiato il contenuto in omega-3 delle membrane eritrocitarie in 15 pazienti affetti da depressione maggiore unipolare, drug-free da almeno una settimana, e 15 controlli sani. Nei pazienti depressi il contenuto eritrocitario di n-3 totale e di DHA era significativamente ridotto, rispetto ai soggetti di controllo, con un aumento compensatorio di acidi grassi monoinsaturi. Non sono riportate analisi correttive che tengano conto di fattori confondenti come il fumo e la dieta, tuttavia nel campione di pazienti studiati non emergono correlazioni fra la perdita di peso ed i livelli di PUFA.
Edwards et al. hanno stabilito il contenuto di omega-3 nelle membrane eritrocitarie e l’introito con la dieta di PUFA in 10 soggetti affetti da depressione maggiore e 14 controlli appaiati per età e sesso. È emersa una significativa riduzione dei livelli eritrocitari di omega-3 che non era dovuta alla riduzione dell’apporto calorico globale. La gravità della depressione correlava negativamente con i livelli eritrocitari e con l’introito alimentare di omega-3. Il numero dei pazienti è limitato, ma è stata posta attenzione ad eliminare i possibili fattori di confondimento, così da rendere i risultati altamente significativi.
Ancora Maes et al. hanno indagato la composizione in acidi grassi saturi (SFA), acidi grassi monoinsaturi (MUFA) e PUFA in soggetti affetti da depressione maggiore e controlli sani, la relazione fra tali acidi grassi e la diminuita concentrazione sierica di zinco, un marker di risposta infiammatoria nella depressione e gli effetti del trattamento antidepressivo prolungato sugli acidi grassi. Gli Autori hanno trovato una deficienza di omega-3 ed un aumento compensatorio di MUFA e di omega-6 nei fosfolipidi dei pazienti depressi rispetto ai controlli, una correlazione positiva significativa fra lo zinco sierico ed il rapporto omega-6/omega-3 e nessuna variazione significativa negli acidi grassi dopo trattamento antidepressivo.
La composizione in acidi grassi delle membrane cellulari ne determina la fluidità. Le proprietà fisiche dei recettori e degli enzimi, come l’adenilato ciclasi e la fosfolipasi, sono influenzate dalla fluidità delle membrane cellulari e questi effetti hanno rilevanza nella Depressione, in quanto la risposta finale alla stimolazione neurotrasmettitoriale dipende dall’equilibrio di membrana. Infatti, in virtù della presenza di doppi legami nella loro molecola, gli acidi grassi omega-3 hanno una struttura ripiegata, occupano un maggior volume e rendono le membrane più fluide. Tale aspetto spiega in parte anche il razionale con cui questi composti avrebbero efficacia come antidepressivi e stabilizzanti dell’umore. Questo dato si collega inoltre con le teorie neurochimiche della patologia depressiva, che vedono coinvolti diversi sistemi neurotrasmettitoriali. Alcuni recenti studi hanno focalizzato l’attenzione sui possibili effetti della carenza di omega-3 sulla neurotrasmissione dopaminergica e serotoninergica e sulla conseguente alterata funzione di aree cerebrali coinvolte nella regolazione del comportamento e della vita emotiva.
Chalon et al. hanno ipotizzato che gli effetti dei PUFA sul comportamento possano essere dovuti ad effetti sulla neurotrasmissione dopaminergica mesocorticale e mesolimbica. Gli Autori hanno infatti rilevato, su ratti nutriti cronicamente con una dieta povera di acido alfa-linolenico (precursore degli omega-3), una drastica riduzione del pool dopaminergico stoccato nelle vescicole presinaptiche. Il sistema mesocorticale è apparso globalmente ipofunzionante (ridotto rilascio basale di dopamina, ridotti livelli di recettori D2 dopaminergici), mentre il sistema mesolimbico è apparso iperfunzionante. I meccanismi ipotizzati per gli effetti dei PUFA sulla neurotrasmissione sono modificazioni delle proprietà fisiche delle membrane neuronali, effetti sulle proteine di trasporto e recettori annessi alle membrane, ma anche effetti sull’espressione e/o trascrizione genica.
Anche Zimmer et al. hanno studiato gli effetti della carenza cronica di omega-3 sul sistema dopaminergico della corteccia frontale del ratto. Mediante analisi di micrografia elettronica hanno rilevato che la densità di vescicole sinaptiche è simile nei ratti carenti di PUFA e nei controlli. Tuttavia, l’esame condotto con anticorpi marcati ha rilevato una significativa riduzione del numero delle vescicole nei terminali presinaptici dopaminergici nei ratti con carenza di PUFA. In particolare, gli Autori hanno trovato una ridotta trasmissione dopaminergica nella corteccia frontale dei ratti carenti, per effetto sia sul metabolismo della dopamina, che su bersagli molecolari, come recettori e trasportatori, mentre è aumentata l’attività dopaminergica nel nucleo accumbens, che appartiene al sistema dopaminergico mesolimbico, rivestendo un ruolo importante nelle funzioni cognitive e affettive. È possibile che la diminuzione dei livelli totali e dello stoccaggio di dopamina nella corteccia frontale «allenti» l’inibizione sul nucleo accumbens, così da spiegare l’aumentato rilascio di dopamina in questa formazione.
Anche la trasmissione serotoninergica è influenzata dalla carenza di PUFA. Hibbeln et al. hanno dosato l’acido omovanillico e l’acido 5-idrossi-indol-acetico nel liquor, il colesterolo plasmatico totale e la concentrazione plasmatica di PUFA, in 49 volontari sani, 88 alcolisti con insorgenza precoce e 39 alcolisti di recente insorgenza. In ciascuno di questi gruppi, i livelli di acidi grassi polinsaturi correlavano sia con l’acido omovanillico che con l’acido 5-idrossi-indol-acetico ed i gruppi di pazienti differivano significativamente dai controlli.
Nuove ricerche potrebbero evidenziare che lo sbilanciamento coinvolge le funzioni recettoriali e dei secondi messaggeri intracellulari.
L’efficacia degli agenti antiossidanti nelle patologie psichiatriche
Le alterazioni patologiche dovute all’azione dei radicali liberi dell’ossigeno possono essere migliorate attraverso due meccanismi: 1) l’inattivazione degli ossiradicali per mezzo di antiossidanti introdotti con la dieta (e.g. vitamine E e C, ubichinoni e ß-carotene); 2) la sostituzione degli acidi grassi essenziali polinsaturi persi dalle membrane con la integrazione dietetica di EFA. Un controllo migliore dello stress ossidativo potrebbe contribuire ad evitare un decorso deteriorante o uno stato clinico refrattario della malattia psichiatrica. È ben documentato che la dieta tipica americana è gravemente deficitaria di composti antiossidanti; inoltre una dieta altamente calorica ed un elevato consumo di carni rosse incrementerebbero il tasso ossidativo e di conseguenza lo stress ossidativo. Anche un elevato consumo di sigarette ed un’eccessiva assunzione di bevande alcoliche, che allo stesso modo sono implicate nell’aumentare il tono ossidativo, sono comuni nei pazienti affetti da schizofrenia e disturbi dell’umore .
La vitamina E da sola è stata utilizzata nel trattamento della DT, con alcuni risultati confortanti, quando somministrata per un lungo periodo di tempo (almeno 6 mesi) al fine di poter aumentare i suoi livelli nel cervello e reintegrare i PUFA delle membrane neuronali. Peet et al. hanno trovato risposte clinicamente significative con 1200/UI di vitamina E al giorno, con un effetto terapeutico mantenuto per i successivi 7-13 mesi dall’interruzione del trattamento. Un totale di 15 studi sono stati condotti utilizzando vitamina E (800-1600 UI/die) in pazienti schizofrenici con DT (111). In un lavoro il trattamento con vitamina E ha determinato il controllo di alcuni sintomi di DT ed il miglioramento psicopatologico: Adler et al. hanno verificato attraverso l’utilizzo della AIMS una differenza significativa nei punteggi finali medi in favore del gruppo trattato con vitamina E rispetto al placebo dalla decima settimana di trattamento e per le 26 settimane successive, dimostrando chiaramente che dosi giornaliere di 800-1600 UI sono efficaci se somministrate a pazienti giovani adulti entro 5 anni dall’insorgenza della DT. Un trattamento antiossidante aggiuntivo dovrebbe comprendere l’utilizzo combinato di un agente idrofobico quale la vitamina E, per proteggere le membrane, e di un agente idrofilico come la vitamina C (1000 mg/die) al fine di ottenere una protezione intracellulare. Inoltre considerata la diminuita capacità di riparazione da parte del DNA in pazienti schizofrenici, si otterrebbe una normalizzazione di tale capacità dopo trattamento con vitamina C ed E.
Il beneficio degli antiossidanti può essere ottimizzato attraverso l’uso aggiuntivo di EFA. Gli EFA utilizzati nel trattamento della DT si sono dimostrati di limitato valore . Comunque se i ridotti livelli di EFA nelle membrane sono di qualche significato eziologico, ogni procedura designata a correggere tale anormalità dovrebbe essere di beneficio terapeutico. Così Christensen e Christensen hanno investigato la correlazione tra la prognosi della schizofrenia della WHO e le caratteristiche dietetiche nazionali relativamente al consumo di grassi. Essi hanno trovato che i paesi con migliori risultati clinici della schizofrenia erano quelli nei quali la dieta nazionale presentava una più alta razione di grasso di pesce e di tipo vegetale. In un altro studio che includeva un’analisi dietetica giornaliera per un gruppo di 20 pazienti schizofrenici ospedalizzati è stato osservato che c’era una relazione significativa tra il consumo di acidi grassi n-3 e la gravità della sintomatologia schizofrenica o della DT. Essenzialmente i pazienti che consumavano usualmente maggiori quantità di acidi grassi del tipo n-3 presentavano sintomi meno gravi; inoltre tale trattamento era associato con un aumento significativo nella quantità di acidi grassi n-3 nelle membrane dei globuli rossi ed una significativa diminuzione della quantità degli acidi grassi n-6. Il miglioramento dei sintomi schizofrenici era significativamente associato con l’incremento di acidi grassi n-3 globulare, nel senso che i pazienti con il maggiore aumento di tali acidi grassi presentavano il più elevato miglioramento clinico, mentre il miglioramento della DT era relazionato ai cambiamenti nel contenuto di acidi grassi n-6, nel senso di una maggiore diminuzione dei movimenti discinetici corrispondente alla più alta diminuzione degli acidi grassi n-6.
Il trattamento con EPA o EPA e DHA in studi clinici condotti in doppio cieco e confrontati con placebo è risultato più efficace del trattamento con omega6-EPUFA nel ridurre i punteggi della Positive And Negative Schizophrenic Symptoms (PANSS) e SAPS/SANS in pazienti schizofrenici cronici trattati con neurolettici. Questi trattamenti supplementari incrementavano i livelli di EPUFA nelle membrane dei globuli rossi e determinavano un miglioramento psicopatologico, particolarmente dei sintomi negativi; risultato importante se si considerano gli studi precedenti che hanno evidenziato livelli di DHA più bassi nei pazienti con prevalente sintomatologia negativa. Trials clinici condotti su pazienti drug-free con recente esordio psicotico hanno mostrato che il trattamento con 2 g di EPA comparato con 1 e 4 g/die per 12 settimane era più efficace nel migliorare i risultati alla PANSS, con un 40% di pazienti che non necessitavano di farmaci al termine dello studio. Un lavoro più recente in aperto condotto da Peet et al. sull’efficacia degli acidi grassi n-3 nel trattamento della schizofrenia ha condotto a due studi pilota in doppio cieco. Il primo condotto su 45 pazienti mantenuti a dosi stabili di neurolettici e trattati con EPA (2 g) o DHA (2 g) o placebo per 3 mesi ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo dei punteggi della PANSS totale e della sottoscala per i sintomi positivi per il gruppo trattato con EPA. Il secondo che prevedeva il trattamento con EPA (2 g) o placebo per tre mesi senza nessuna terapia neurolettica in atto in un gruppo di 26 pazienti ha mostrato pure la riduzione dei sintomi psicotici positivi e negativi nel gruppo trattato con EPA, con 8 dei 14 soggetti sottoposti a trattamento attivo e tutti i componenti del gruppo trattato con placebo che a fine studio hanno richiesto l’introduzione di farmaci antipsicotici.
Se gli agenti antiossidanti possono concorrere a bloccare il danno mediato dai radicali liberi, il trattamento con EPUFA potrebbe restaurare la struttura cellulare, per cui l’utilizzo di una terapia combinata composta di antiossidanti ed EFA, insieme ai consigli accurati sui fattori dietetici e sullo stile di vita capaci di ridurre il tono ossidativo e fornire una più bilanciata composizione di acidi grassi essenziali, potrebbe influenzare la prognosi della schizofrenia.
Le nuove frontiere delle ricerca dovranno prendere in considerazione l’aggiunta di omega-3 e di altre sostanze anti-ossidanti nella dieta anche per il trattamento dei disturbi dell’umore. È stato ipotizzato che gli acidi grassi omega-3 abbiano proprietà stabilizzanti dell’umore con un meccanismo simile a quello del litio e dell’acido valproico modificando le vie di trasduzione del segnale neuronale. Nella loro azione sui disturbi bipolari, gli omega-3 somigliano molto alla lamotrigina, cioè sembrano avere proprietà stabilizzanti ed antidepressive. I meccanismi d’azione possono essere vari, ma non è tuttora chiaro se si tratti di un effetto farmacologico specifico o di un compenso di deficit alimentari. Il razionale per il loro utilizzo come stabilizzanti prende spunto dal modello della soppressione dei meccanismi di trasduzione del segnale neuronale. Studi biochimici hanno rivelato che una somministrazione orale di alte dosi di omega-3 porta alla loro incorporazione nelle membrane. Gli omega-3 occupano più spazio rispetto agli acidi grassi con minor numero di doppi legami e questo ingombro sterico può produrre alterazioni strutturali di macromolecole adiacenti. Un altro meccanismo proposto è quello di calcio-antagonista, mediante blocco dei canali L per il calcio. Studi su questo effetto ci derivano dalla letteratura cardiologica. Estrapolando i dati sul meccanismo cardiaco al SNC, si può supporre un’aumentata attività della fosfolipasi nel cervello durante le fasi maniacali, con aumentato rilascio di acidi grassi come secondi messaggeri, che innesca una cascata di eventi culminante con la liberazione di calcio dai depositi cellulari e la conseguente attivazione di proteine chinasi, che attivano a loro volta vari enzimi, fra i quali quelli deputati alla trascrizione genica. Il blocco da parte degli omega-3 dei canali del calcio potrebbe ridurre un processo di trasduzione del segnale iperattivato (antikindling?). Studi in vitro hanno dimostrato che sia DHA che EPA inibiscono l’attività della proteina chinasi C fosfotransferasi (bersaglio del litio e dell’acido valproico). L’aumento della concentrazione di omega-3 nelle membrane sembra sopprimere le vie di trasduzione del segnale associate alla produzione di inositolo-3-fosfato, che è il secondo messaggero associato a numerosi sistemi neurotrasmettitoriali, come quello serotoninergico (recettore 5HT2). Infine gli omega-3 inibiscono la produzione di citochine pro-infiammatorie. L’assunzione concomitante di vitamine antiossidanti (vitamine C ed E) ottimizzerebbe l’effetto degli omega-3, prevenendone l’ossidazione. Uno studio clinico di 4 mesi in doppio cieco ha paragonato in 30 pazienti con disturbo bipolare l’efficacia degli omega-3 nei confronti di un placebo (olio di oliva) in aggiunta alle terapie usuali. Il gruppo di pazienti trattato con omega-3 ha avuto un periodo di remissione significativamente più lungo rispetto al gruppo placebo . La terapia integrata è stata studiata, in via preliminare, anche per i disturbi dell’umore unipolari, in pazienti che presentavano ricadute depressive nonostante il trattamento antidepressivo di mantenimento. Uno studio in doppio cieco con l’aggiunta di omega-3 o placebo al trattamento convenzionale ha mostrato risultati significativamente superiori nel gruppo trattato con omega-3 in sole tre settimane.
Anche la melatonina sembra avere attività di scavenger nei confronti dei radicali idrossilici oltre alle note proprietà di regolazione della funzione gonadica e dei ritmi biologici. Questo dato suggerisce che la melatonina potrebbe interferire con i processi neurodegenerativi che coinvolgono la formazione di radicali liberi e il rilascio di amminoacidi eccitatori .
Conclusioni
I dati empirici sul rapporto fra processi ossidativi e anomalie di membrana così come i tentativi di trattamento con acidi grassi e agenti antiossidanti nei disturbi psichiatrici derivano da una serie di studi condotti nel corso delle ultime due decadi. Alterazioni della composizione di membrana e dell’attività degli enzimi antiossidanti in alcuni disturbi mentali sono stati evidenziati in vari studi, anche se è opportuno tenere in considerazione la serie di problemi metodologici legati ad un eccesso di variabili (ad esempio il fumo, lo stress, il consumo di alcool, il tipo di dieta, ecc.), che possono correlarsi con il danno ossidativo e, più in generale, con l’equilibrio di membrana. Le anomalie nel metabolismo degli acidi grassi non sono specifiche della schizofrenia e dei disturbi dell’umore (più estesamente studiati), ma sono stati riportati anche per l’alcolismo, disturbi del movimento, retinite pigmentosa, malattie degenerative del sistema nervoso centrale.
Dal momento che AA e DHA sono costituenti importanti nello sviluppo e nella funzione del cervello, per il loro ruolo primario nei meccanismi di trasduzione del segnale a livello della membrana, alterazioni di tali EPUFA potrebbero spiegare il vasto spettro di anomalie strutturali e comportamentali, correlate alle alterate funzioni multitrasmettitoriali e alla complessa psicopatologia. La deplezione degli EPUFA di membrana, mediata da meccanismi di perossidazione, potrebbe essere prevenuta con l’impiego di antiossidanti (ad es. vitamina E e C), mentre i livelli degli EPUFA di membrana potrebbero essere ripristinati attraverso una opportuna integrazione dietetica.
Studi preliminari sul trattamento integrato a base di farmaci convenzionali e vitamina E, EPA e DHA, attuato in fase precoce nel decorso del disturbo, indicano la possibilità di prevenire il danno ossidativo di membrana e ristrutturare la sua funzionalità, migliorando l’outcome dei disturbi psicotici e dell’umore.

 

P.S La dose da assumere di EPA e DHA è di circa 1 gr al giorno. Si tenga presente che l'EPA si trasforma in DHA, e questa è una vitamina carente nella popolazione. L'assunzione giornaliera non presenta nessuna controindicazione.

 

 



#2447 SauroClaudio

SauroClaudio

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Inviato 22 luglio 2020 - 10:47

E’ interessante questo studio sul METILSULFONILMETANO (MSM). Oltre a tutte le proprietà che troverete nel sito, ci tengo a sottolineare l’azione antitumorale che riporto sotto

 

METILSULFONILMETANO

 

https://translate.go...=search&pto=aue

3.8. MSM e cancro

Un'area emergente della ricerca MSM si occupa dell'effetto anticancro del composto organosulfur. Studi in vitro con MSM da solo o in combinazione hanno valutato gli effetti metabolici e fenotipici di numerose linee cellulari tumorali tra cui mammella [ 100 , 101 , 122 , 123 , 126 , 181 ], esofago [ 119 ], stomaco [ 119 ], fegato [ 119 , 120 ], colon [ 121 ], vescica [ 99 ] e tumori della pelle [ 123 , 125] con risultati promettenti. È stato dimostrato che MSM in modo indipendente è citotossico per le cellule tumorali inibendo la vitalità cellulare attraverso l'induzione dell'arresto del ciclo cellulare [ 119 , 122 , 123 ], necrosi [ 119 ] o apoptosi [ 100 , 101 , 119 , 120 , 121 ]. L'inibizione della crescita cellulare e della proliferazione può essere attribuita alle alterazioni metaboliche indotte da MSM nelle fasi trascrizionale e / o post-traslazionale. Ad esempio, è stato dimostrato che MSM inibisce l'espressione e il legame con il DNA di fattori di trascrizione come STAT3 [ 100 , 101 ] e STAT5b [ 100 ,101 , 181 ]; nel frattempo, il fattore di trascrizione p53 è mantenuto da MSM [ 100 ] e non induce apoptosi [ 121 ]. Sebbene l'inibizione da parte di MSM del legame del DNA con STAT3 possa essere un effetto indiretto della fosforilazione di Jak2 [ 99 ]. Tuttavia, inibendo il legame di STAT3 e STAT5b ai promotori, la ridotta espressione di proteine ​​oncogeniche come il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) [ 99 , 100 , 101 , 123 ], la proteina da shock termico (HSP) 90α [ 100 ] e recettore del fattore di crescita 1 insulino-simile (IGF-1R) [ 99 , 100 , 101] è stato osservato. La ridotta espressione di IGF-1R e VEGF può aiutare a prevenire lo sviluppo di tumori riducendo i percorsi di sopravvivenza e proliferazione delle cellule mediate dal fattore di crescita simile all'insulina-1 (IGF-1) e prevenendo l'angiogenesi indotta dal tumore [ 182 , 183 ]. Queste alterazioni metaboliche contribuiscono anche a profonde alterazioni a livello cellulare.

Studi in vitro con linee cellulari tumorali suggeriscono che MSM ha la capacità di stimolare i cambiamenti fenotipici più simili alle cellule non cancerose. Il trattamento con MSM determina l'induzione dell'inibizione da contatto e della senescenza cellulare [ 122 , 123 , 125 , 126 ], crescita dipendente dall'ancoraggio [ 122 , 125 ], riduzione della migrazione delle linee metastatiche [ 101 , 122 , 125 , 126 ] e normalizzata guarigione delle ferite [ 122 , 125 ]. Ciò potrebbe in parte essere attribuito alle robuste modifiche ai filamenti cellulari, tra cui lo smontaggio e il rimontaggio indiretto dei microtubuli [123 ] e riorganizzazione della localizzazione di actina [ 125 ]. Mentre la prevenzione dell'angiogenesi può indurre uno stato di ipossia, MSM ha anche dimostrato di ridurre i livelli di HIF-1α in condizioni ipossiche [ 100 , 123 ] e di prevenire o migliorare vari biomarcatori metastatici in risposta all'ipossia [ 123 ]. Gli studi MSM in vitro sono stati supportati anche da ulteriori xenotrapianti e studi in vivo che confermano i risultati.

Quando le cellule tumorali vengono trapiantate in modelli animali trattati con MSM, è stata osservata soppressione della crescita tumorale [ 99 , 100 , 101 ], sebbene due di questi studi includessero un trattamento combinato di MSM e AG490 [ 99 ] o Tamoxifen [ 101 ]. Il tessuto tumorale di topi trattati esclusivamente con MSM ha mostrato un'espressione ridotta di IGF-1, STAT3, STAT5b e VEGF senza una significativa soppressione di IGF-1R [ 100 ]. I tessuti isolati da topi xenotrapiantati trattati con trattamenti combinati hanno entrambi mostrato una downregulation di STAT5b e segnalazione IGF-1R [ 99 , 101]. Precedenti studi suggeriscono anche che il pre-trattamento con MSM per circa una settimana prima di indurre il cancro nei ratti determina una riduzione significativa del tempo medio di insorgenza del tumore [ 184 , 185 ]. Finora non sono stati condotti studi sull'uomo con MSM come trattamento per il cancro; tuttavia, uno studio suggerisce che l'uso di MSM può essere associato a un ridotto rischio di cancro ai polmoni e al colon-retto [ 186 ]. I risultati in vitro e in vivo giustificano ulteriori indagini su MSM come trattamento per il cancro.

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4. Profilo di sicurezza

MSM sembra essere ben tollerato e sicuro. Numerosi studi di tossicità sono stati condotti su una serie di animali tra cui ratti [ 184 , 185 , 187 , 188 , 189 ], topi [ 190 ] e cani [ 191 , 192]. In un rapporto preliminare di studio sulla tossicità, è stata segnalata una singola mortalità in un ratto femmina a cui era stata somministrata una dose acquosa orale di 15,4 g / kg dopo due giorni; tuttavia, un esame di necropsia post mortem non ha mostrato alterazioni patologiche gravi. Altri rapporti tecnici indicano che sono state osservate lievi irritazioni alla pelle e agli occhi quando MSM è applicato localmente. Tuttavia, ai sensi della notifica GRAS della Food and Drug Administration (FDA), MSM è considerato sicuro a dosaggi inferiori a 4845,6 mg / die [ 25 ]. Una sintesi degli studi di tossicità è elencata inTabella 1

 

P.S Le compresse che troverete in farmacia sono di 500 mg e di 1 gr. La dose da assumere è di 1 gr al giorno.



#2448 SauroClaudio

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Inviato 28 luglio 2020 - 10:04

Interessantissimo questo enorme studio sulla funzione del rame come antitumorale, lo pongo tradotto. Sottolineerò una piccolissima parte significativa.

 

https://www.nature.c...598-019-41063-x

 

Complessi di RAME COME POTENZIALE ANTITUMORALE E AGENTI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI

 

Come è segnato dall'istogramma, con la crescente concentrazione di complessi di rame (II) è stato accompagnato da una progressiva diminuzione della vitalità percentuale delle cellule tumorali. All'aumentare della concentrazione del complesso aumenta l'adsorbimento del complesso sulle membrane cellulari, portando ad una maggiore penetrazione, facilita il legame con le basi del DNA e provoca un'efficace attività di uccisione delle cellule tumorali. I complessi di rame 1 - 3 hanno mostrato un profilo citotossico dipendente dalla concentrazione nelle linee cellulari MCF-7. Poiché i valori IC 50 per i complessi 1 - 3erano statisticamente inferiori a quelli della base Schiff priva di metallo (L) e delle frazioni eterocicliche. Bpy e Phen nelle cellule testate, ha raccomandato che lo ione Cu (II) svolga un ruolo chiave nel facilitare la potenza dei complessi. Era evidente che il complesso 3 mostrava una citotossicità più elevata rispetto agli altri due complessi rispetto alle linee cellulari MCF-7. L'attività citotossica del complesso 3 può essere dovuta alla maggiore capacità di legame del DNA del co-ligando planare "fen" mediante un più profondo inserimento tra le coppie di basi del DNA, portando di conseguenza alla morte cellulare tumorale. Gli esami di morfologia hanno anche mostrato che la proliferazione delle cellule è stata significativamente inibita e le cellule presentano cambiamenti morfologici come il restringimento e il distacco delle cellule, come mostrato nella Figura  6

 

 

P.S Il Rame lo trovate in Farmacia alla dose di 1-2 mg; generalmente per non avere effetti tossici non bisogna superare gli 8 mg/die, anche se questi non si usano mai, generalmente si usano gli 1-2 mg/die. Contrariamente a quello che si pensa il Rame è carente nell'alimentazione: infatti i prodotti organici del rame che si usavano in agricoltura sono stati praticamente tutti sostituiti da anticrittogamici chimici citotossici che hanno una capacità di penetrazione nelle membrane vegetali molto superiore e resistente alle piogge. Il Rame al contrario veniva tutto lavato via alle prime gocce di pioggia. Inoltre lo sfruttamento intensivo dei terreni ne ha ridotto enormemente la presenza nei vegetali e nelle carni di animali che si cibano di vegetali. L'assunzione comunque di 1-2 mg di Rame è consigliata solo nelle forme tumorali ed anche quando è presente infiammazione cronica, vista l'attività simil FANS del rame. Si è visto che esso è in grado di riportare tutti i valori dell'infiammazzione, quando sono gravemente alterati, entro livelli normali, ed in poco tempo.



#2449 SauroClaudio

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Inviato 30 luglio 2020 - 02:35

Voglio riportare questo Blog che avevo già scritto perchè particolarmente interessante:

 

ABETE BIANCO E ABETE ROSSO, PINO MUGO E PINO SILVESTRE, CEDRO, SEQUOIA, LARICE -

 

balsamico, espettorante, rubefacente, antisettico- ind disturbi dell, apparato respiratorio, bronchiti, tracheiti, asma bronchiale- si usano le gemme ed i ramoscelli , un ramoscello in ¼ di litro per infusione o la tintura madre 20 gocc x 3- particolarmente utile e’ la tintura di resina in alcool a 95° da usare a gocce nelle bronchiti e nelle tracheiti- nella medicina popolare la resina mescolata a cera di api ed olio di oliva, fatta fondere in un pentolino per le malattie della pelle come eczemi, foruncoli ecc, una variante si aggiunge anche dello zolfo-ind. Bronchite, tracheite, asma, tosse, infezione urinaria, eczemi, emorroidi- la tintura di resina in alcool a 95° e’ la piu’ efficace come espettorante, nelle bronchiti acute e cronice, ha pure azione tossifuga perche’ deprime il centro della tosse- la resina inoltre contiene delle sostanze chiamate proantocianidine che sono potenti flafonoidi attivi contro i radicali liberi- pertanto si puo’ ipotizzare un azione preventiva sull’ enfisema e sulle malattie degenerative- abete - balsamico +++, espettorante +++, rubefacente +++, prostata ++, eczema +++, bronchite +++, asma +++, tracheite +++, infezione urinaria +++, cistite +++, calcoli renali +++, immunostimolante ++, aterosclerosi ++
    Abete sre balsamico +++, espettorante +++, asma +++, tracheite +++
    Abete sgu infezioni urinarie +++, calcoli renali +++,
    Abete scc aterosclerosi ++++
    Abete immunostimolante +++
    Abete pelle eczema +++ la resina
    Abete sms affezioni dermatologiche come eczemi la resina mescolata a cera per uso topico +++
    Abete biot  antibiotico sistemico a largo spettro ++++
    Abete vir   antivirale sistemico a largo spettro ++++
    Abete rad  anti radicali liberi ++++++
    Abete erg  antiallergico ed antistaminico ++++

 

Recentemente si e’ scoperto che i ramoscelli e la corteccia di abete, pino, larice, ed in particolare sequoia, contengono picnogenoli che sono delle protoantocianidine complesse potentissime come antiossidanti – queste proteggono il collagene mantenendo l’integrita’ di tendini, legamenti e cartilagini, prevengono l’artrosi, proteggono i vasi sanguigni dai danni dei radicali liberi prevenendo l’aterosclerosi, aumentano la spettanza di vita – inoltre prevengono l’emissione e la sintesi di composti che favoriscono le infiammazioni e le allergie come l’istamina la proteasi della serina, le prostaglandine e i leucotrieni.
Ebbene i bioflavoni dell'Abete sono rappresentati soprattutto dalla QUERCITINA, i ramoscelli e la corteccia ne contengono quantità elevatissime. Le proprietà sopra elencate sono dovute soprattutto alla QUERCITINA.

 



#2450 Spartan

Spartan

    Utente Junior

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Inviato 31 luglio 2020 - 06:17

Interessantissimo questo enorme studio sulla funzione del rame come antitumorale, lo pongo tradotto. Sottolineerò una piccolissima parte significativa.2
 
https://www.nature.c...598-019-41063-x
 
Complessi di RAME COME POTENZIALE ANTITUMORALE E AGENTI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI
 
Come è segnato dall'istogramma, con la crescente concentrazione di complessi di rame (II) è stato accompagnato da una progressiva diminuzione della vitalità percentuale delle cellule tumorali. All'aumentare della concentrazione del complesso aumenta l'adsorbimento del complesso sulle membrane cellulari, portando ad una maggiore penetrazione, facilita il legame con le basi del DNA e provoca un'efficace attività di uccisione delle cellule tumorali. I complessi di rame 1 - 3 hanno mostrato un profilo citotossico dipendente dalla concentrazione nelle linee cellulari MCF-7. Poiché i valori IC 50 per i complessi 1 - 3erano statisticamente inferiori a quelli della base Schiff priva di metallo (L) e delle frazioni eterocicliche. Bpy e Phen nelle cellule testate, ha raccomandato che lo ione Cu (II) svolga un ruolo chiave nel facilitare la potenza dei complessi. Era evidente che il complesso 3 mostrava una citotossicità più elevata rispetto agli altri due complessi rispetto alle linee cellulari MCF-7. L'attività citotossica del complesso 3 può essere dovuta alla maggiore capacità di legame del DNA del co-ligando planare "fen" mediante un più profondo inserimento tra le coppie di basi del DNA, portando di conseguenza alla morte cellulare tumorale. Gli esami di morfologia hanno anche mostrato che la proliferazione delle cellule è stata significativamente inibita e le cellule presentano cambiamenti morfologici come il restringimento e il distacco delle cellule, come mostrato nella Figura  6
 
 
P.S Il Rame lo trovate in Farmacia alla dose di 1-2 mg; generalmente per non avere effetti tossici non bisogna superare gli 8 mg/die, anche se questi non si usano mai, generalmente si usano gli 1-2 mg/die. Contrariamente a quello che si pensa il Rame è carente nell'alimentazione: infatti i prodotti organici del rame che si usavano in agricoltura sono stati praticamente tutti sostituiti da anticrittogamici chimici citotossici che hanno una capacità di penetrazione nelle membrane vegetali molto superiore e resistente alle piogge. Il Rame al contrario veniva tutto lavato via alle prime gocce di pioggia. Inoltre lo sfruttamento intensivo dei terreni ne ha ridotto enormemente la presenza nei vegetali e nelle carni di animali che si cibano di vegetali. L'assunzione comunque di 1-2 mg di Rame è consigliata solo nelle forme tumorali ed anche quando è presente infiammazione cronica, vista l'attività simil FANS del rame. Si è visto che esso è in grado di riportare tutti i valori dell'infiammazzione, quando sono gravemente alterati, entro livelli normali, ed in poco tempo.


Doc, ma il dosaggio ematico del rame è significativo oppure è un minerale endocellulare?

#2451 SauroClaudio

SauroClaudio

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Inviato 02 agosto 2020 - 11:08

Doc, ma il dosaggio ematico del rame è significativo oppure è un minerale endocellulare?

E' endocellulare, ma cosa intendi per significativo?? Può essere carente....



#2452 SauroClaudio

SauroClaudio

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Inviato 03 agosto 2020 - 10:11

L'errore dell'Oncologia è ben sottolineato quando parla degli Antiossidanti (anti ROS) endogeni ed esogeni. Infatti, secondo una corrente Oncologica gli OSSIDANTI avrebbero una funzione quasi protettiva, mentre si dimostra che sono gli enzimi che essi stimolano che hanno funzione antitumorale; riporto il documento:

 

ANTIOSSIDANTI PRESENTI IN NATURA

Claudio Sauro·Mercoledì 11 novembre 2015

 

Esistono degli ottimi testi sugli antiossidanti naturali. Uno è uscito da poco (2013 ) ed è il testo di Michaela Doll “La Papaia e gli altri anti infiammatori naturali” . Parla in particolare :

- Della papaia

- Delle bacche di acaì

- Dei broccoli

- Della curcuma

- Delle bacche di goji

- Del melograno

- Del tè verde

- Dello zenzero

- Del pesce d’acqua fredda (quello dei popoli artici)

- Dell’aglio

- Delle noci

- Della barbabietola

- Del resveratrolo del vino rosso

- Del cioccolato senza zucchero

- Del pomodoro

- Del cavolo cappuccio

- Della cipolla

- E dei principi anti infiammatori delle carni di selvaggina

Mi pare abbastanza completo, però vorrei aggiungere alcune considerazioni tratte dal grosso testo “MEDICINA NATURALE” della Seattle University. Cercherò di riassumerlo perché è molto lungo e si basa su 168 studi fatti prima del 2006. Parte dai Radicali Liberi e dalle specie di ossigeno reattive. Dice in sostanza. La nostra sopravvivenza dipende dall’ossigeno. I mitocondri utilizzano l’ossigeno per potenziare al massimo il rendimento energetico. . Paradossalmente però l’ossigeno è un reagente così potente che può sconvolgere le funzioni cellulari e danneggiare il meccanismo omeostatico attraverso i suoi radicali liberi. Questi sono alla base dell’infiammazione e possono causare il cancro, l’aterosclerosi, l’invecchiamento , disturbi neurologici, patologie autoimmuni ed allergiche, grave depressione del sistema immunitario.. I radicali liberi sono molecole altamente reattive. Contrariamente alla maggior parte delle molecole che contengono elettroni accoppiati, essi possiedono almeno un elettrone spaiato. I radicali liberi sono chiamati anche ROS (Reactive Oxygen Species) e si formano continuamente nel corpo umano, per cui questo si è provvisto di alcuni enzimi che li neutralizzano che sono principalmente la :

- Perossido dismutasi

- La catalasi

- La glutatione perossidasi.

Questi enzimi sono presenti in tutto il corpo umano nelle cellule, nei tessuti e nei fluidi. Questi enzimi perché si formino necessitano di numerose vitamine e di alcuni oligoelementi, particolarmente importanti sono lo Zinco, il Manganese ed il Rame. Sono importanti anche alcuni elementi che regolano il PH sia endocellulare che esocellulare. Non si può non citare il magnesio che regola 350 reazioni enzimatiche ed è il principale responsabile del PH endocellulare. Quando si producono dei superossidi prontamente l’organismo normale produce enzimi che li neutralizzano. E’ estremamente importante che tali enzimi siano prodotti e funzionino correttamente; senza di loro non sarebbe possibile la vita. Tali enzimi sono quelli che riducono l’infiammazione che è causata dai radicali liberi. C’è una corrente della medicina che ritiene che i radicali liberi servano a qualcosa ed in particolare:

- Promuovano l’espressione di geni che hanno azione anti ossidante

- Agiscono come molecole segnale capaci di interessare la funzione, la proliferazione ed il differenziamento della cellula

- Partecipano alla difesa antimicrobica.

Queste considerazioni sono errate in quanto non sono i radicali liberi che hanno queste funzioni ma gli enzimi antiossidanti che essi stimolano. Il punto cruciale è che la cellula può produrre tali enzimi antiossidanti fintanto che non è danneggiata, una volta danneggiata possiamo perdere qualsiasi speranza che li produca. L’oncologia basa la sua terapia solo su sostanze citotossiche e molto spesso sono dei superossidi veri e propri o generanti superossidi. Fintanto che queste sostanze chiamati farmaci sono dati in quantità tale da non danneggiare la funzione enzimatica cellulare possono avere una certa funzione, nel momento in cui la danneggiano sono solo tossici. Pertanto la chemioterapia andrebbe fatta in modo da non danneggiare la funzione cellulare.

Josep E. Pizzorno e Michael T. Murray della Seattle University.

P.S. Non voglio aggiungere nulla a questa esposizione visto che il testo di “Medicina Naturale” tratta non solo gli alimenti già riportati in testa e trattati dal libro di Michaela Doll ma anche le singole sostanze attive che elencherò senza commentarle: betacarotene, Vit D, Vit E, Xantofille, Acidi fenolici e Polifenoli, Dichetoni, Tocotrienoli, Flavonoidi( antocianidine, catechine, flavonoidi, flavoni, , isoflavoni), tannine, fenil isopropenoli (acido caffeico, catecolo, acidi cumarinici, acido ferulico), lignani, resveratrolo, acido rosmarinico ecce cc ( ne citerà almeno altre 100, non posso riportarle tutte). E’ chiaro che gli antiossidanti naturali sono estremamente importanti in caso di malattia, cioè quando vengono a mancare quelli endogeni, ma anche come prevenzione perché facilitano l’attività degli antiossidanti endogeni. La produzione di antiossidanti endogeni può essere inibita o soppressa da moltissimi farmaci, non ultimo il Paracetamolo che inibisce la Glutatione Perossidasi però viene venduto come farmaco da banco senza bisogno di ricetta medica per cui chiunque ne può abusare. I danni da Paracetamolo, li ho già trattati in un Post a parte.

 



#2453 SauroClaudio

SauroClaudio

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Inviato 05 agosto 2020 - 10:48

Abiamo parlato sopra dell'azione antitumorale del METILSULFONILMETANO (MSM), ma ora vediamo le altre proprietà:

 

Ma che cos’è il MSM (METILSULFONILMETANO)

 

Il metilsulfonilmetano o più semplicemente MSM è un organosolfuro, un composto organico contenente zolfo in grande quantità e da questo derivano anche le sue proprietà

L’MSM una volta ingerito viene assorbito praticamente tutto (a meno che non ci sia un malassorbimento intestinale), e le sue proprietà sono notevoli.  Innanzi tutto bisogna sapere che lo zolfo è un componente essenziale delle cellule viventi e rappresenta il settimo od ottavo elemento più abbondante nell'organismo umano in termini di peso, paragonabile in tal senso al potassio e leggermente più abbondante rispetto a sodio e cloro.

In un organismo adulto di 70 Kg troviamo circa 140 grammi di zolfo, concentrati soprattutto:

 

  • nelle proteine muscolari, in particolare negli amminoacidi solforati (cisteina, cistina, metionina, taurina, omocisteina)
  •  in alcuni coenzimi (ad es. glutatione, acido alfa lipoico, coenzima A)
  • in alcuni ormoni (ad es. insulina)
  •  in alcuni lipidi complessi (glicofosfolipidi del tessuto nervoso)
  •  in alcune vitamine (tiamina e biotina)
  • in alcuni polisaccaridi (è presente nei glicosaminoglicani, come la condroitina solfato della cartilagine articolare
  • I legami disulfidici (S-S) sono estremamente importanti nelle strutture proteiche, a cui conferiscono tenacità e rigidità. Non a caso, gli amminoacidi solforati e lo zolfo sono un ingrediente tipico degli integratori per la crescita dei capelli e delle unghie.

Per questi motivi l'MSM trova spazio per:

  •     le proprietà antinfiammatorie
  •     le proprietà immunostimolanti sia nelle forme batteriche, che virali che micotiche
  •     le proprietà condroprotettici: grazie allo stimolo sulla sintesi della cartilagine articolare si ritiene che l'integrazione di metilsulfonilmetano possa contribuire a ridurre il dolore e l'infiammazione articolare, aumentando la mobilità dell'articolazione artrosica ed inibendo ulteriori danni cartilaginei
  •     aumentare il trofismo di pelle e capelli ed unghie
  •     favorire la cicatrizzazione delle ferite
  •     normalizzare le funzioni gastro-intestinali
  •    dagli ultimi studi ultimi  l'MSM sembrerebbe espletare anche un attività anticancro, tuttavia gli studi sono ancora pochi. (uno ve l'ho riportato sopra)

Dagli studi ormai confermati è certo che l'MSM ha le seguenti proprietà:

  •     Proteggere il muscolo dall'azione lesiva dei radicali liberi dell'ossigeno durante sessioni allenanti particolarmente intense;
  •     Ridurre il dolore articolare in corso di gonartrosi;
  •     Migliorare la mobilità articolare in corso di osteoartrite del ginocchio;
  •     Ritardare le complicanze articolari in corso di patologie infiammatorie.
  • Tra tutte queste proprietà quella più studiata vede il Metilsulfonilmetano come ingrediente condroprotettore sinergico alla glucosamina ed alla condroitina solfato. A tal proposito, si ritiene che - oltre al possibile stimolo sulla sintesi della cartilagine articolare - il Metilsulfonilmetano possa agire contribuendo a stabilizzare le membrane cellulari, a rallentare o fermare la perdita di cellule danneggiate ed a neutralizzare i radicali liberi che innescano l'infiammazione e da questo deriverebbe anche l'azione antitumorale ed immunostimolante. A questo proposito è estremamente utile usarlo nelle malattie infettive.

Modalità di assunzione:

  • Sebbene non esista uno schema terapeutico standard, nel trattamento e nella prevenzione dell'artrosi l'MSM viene assunto a dosi di 1-3 grammi al giorno, eventualmente suddivisi in 2-3 assunzioni giornaliere in concomitanza ai pasti, mai prima di coricarsi, per almeno tre mesi.
  • Non sono note al momento interazioni farmacologiche degne di nota tra MSM, alimenti o altri farmaci.
  • Tanto per curiosità, altri alimenti ricchi di ZOLFO sono:  cipolla, l'aglio, i semi, le noci, le verdure della famiglia Crucifere (Brassicaceae), il tuorlo d'uovo e le cosiddette acque solforate. Il necessario apporto di zolfo è garantito da un adeguato apporto di proteine. Si tenga però presente che 1 gr di MSM contiene una quantità di zolfo uguale a quella di 10 uova e di 1 Kg di Aglio.


#2454 SauroClaudio

SauroClaudio

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Inviato 05 agosto 2020 - 11:23

Questi articoli sono interessanti, sull’importanza dello ZOLFO per il SNC

 

https://translate.go...=search&pto=aue

 

Astratto

 

Mentre L-glutammato (L-Glu) è considerato il principale trasmettitore di aminoacidi eccitatori nel sistema nervoso centrale dei mammiferi, altri aminoacidi sono stati esaminati come possibili rivali per tale ruolo. Questi includono quattro analoghi contenenti zolfo di L-Glu e L-aspartato noti come SAA. Gli analoghi L-Glu sono l'acido L-omocisteico e l'acido L-omocisteina solfinico, mentre gli analoghi L-aspartato sono acido L-cisteico e acido L-cisteina solfinico. Sono agonisti misti di recettori di amminoacidi eccitatori su una varietà di neuroni e si dice che siano presenti e rilasciati dal tessuto del SNC dei mammiferi. Questa recensione serve a riassumere lo stato attuale della ricerca sulla possibilità che uno o più di questi composti sia effettivamente un trasmettitore all'interno del SNC dei mammiferi.

 

https://translate.go...=search&pto=aue

 

Astratto

 

Abbiamo recentemente dimostrato che gli autorecettori del glutammato metabotropico (mGlu) localizzati presinapticamente regolano il rilascio di glutammato sinaptico sia in vitro che in vivo. Segnaliamo ora un'azione modulatrice positiva degli amminoacidi contenenti zolfo (SCAA), acido L-cisteico (CA) e acido L-cisteina sulfinico (CSA), ai recettori mGlu del gruppo presinaptico I, in particolare del sottotipo mGlu5, che agisce a migliorare il rilascio di glutammato sinaptico dal cervello anteriore del ratto in vitro. Il rilascio di glutammato neuronale è stato monitorato utilizzando l'efflusso evocato elettricamente di [(3) H] -D-aspartato precaricato dalle emisezioni del proencefalo di ratto. Sia CA (3 - 100 muM) che CSA (1 - 100 microM), oltre all'agonista selettivo del recettore mGlu del gruppo I, (S) -3,5-diidrossifenilglicina ((S) -DHPG),efflusso stimolato elettricamente potenziato concentrazione-concentrazione di [(3) H] -D-aspartato dalle fette di cervello anteriore del ratto. L'efflusso basale dell'etichetta è rimasto invariato. L'attività inibitoria dell'antagonista del recettore mGlu ad ampio spettro, (+/-) - alfa-metil-4-carbossifenilglicina ((+/-) - MCPG; 200 microM), accoppiata con l'inattività degli antagonisti selettivi del recettore mGlu1, (R , S) acido -1-amminoindan-1,5-dicarbossilico ((R, S) -AIDA; 100-500 microM) e il più potente (+) - 2-metil-4-carbossifenilglicina (LY367385; 10 microM) contro queste risposte indicano un'azione degli SCAA nel sottotipo di recettore mGlu5. Questa proposta è supportata dalla potente inibizione di queste risposte da parte dell'antagonista del recettore mGlu5 selettivo e non competitivo, 2-metil-6- (feniletinil) piridina (MPEP; 10 microM).Anche il miglioramento osservato delle risposte ad alte concentrazioni di CA da parte dell'inibitore selettivo della desensibilizzazione del recettore mGlu5, ciclotiazide (CYZ; 10 microM), è coerente con questo concetto. La somministrazione degli agonisti in presenza di albumina sierica bovina (BSA; 5-15 mg ml (-1)) ha notevolmente attenuato le risposte modulanti positive osservate, supportando fortemente un ruolo dell'acido arachidonico nell'espressione di queste risposte mediate dal recettore mGlu5. Le azioni regolatorie degli SCAA sul rilascio di glutammato sinaptico dimostrate nel presente studio possono fornire una funzione fisiologica per questi amminoacidi neurotrasmettitori putativi nel cervello dei mammiferi. Queste azioni centrali degli SCAA possono avere implicazioni ad ampio raggio per una serie di stati neurologici e neuropsichiatrici e il loro trattamento.ciclotiazide (CYZ; 10 microM), è anche coerente con questo concetto. La somministrazione degli agonisti in presenza di albumina sierica bovina (BSA; 5-15 mg ml (-1)) ha attenuato notevolmente le risposte modulatrici positive osservate, supportando fortemente un ruolo dell'acido arachidonico nell'espressione di queste risposte mediate dal recettore mGlu5. Le azioni regolatorie degli SCAA sul rilascio di glutammato sinaptico dimostrate nel presente studio possono fornire una funzione fisiologica per questi amminoacidi neurotrasmettitori putativi nel cervello dei mammiferi. Queste azioni centrali degli SCAA possono avere implicazioni di ampio respiro per una serie di stati di malattia neurologica e neuropsichiatrica e per il loro trattamento.ciclotiazide (CYZ; 10 microM), è anche coerente con questo concetto. La somministrazione degli agonisti in presenza di albumina sierica bovina (BSA; 5-15 mg ml (-1)) ha notevolmente attenuato le risposte modulanti positive osservate, supportando fortemente un ruolo dell'acido arachidonico nell'espressione di queste risposte mediate dal recettore mGlu5. Le azioni regolatorie degli SCAA sul rilascio di glutammato sinaptico dimostrate nel presente studio possono fornire una funzione fisiologica per questi amminoacidi neurotrasmettitori putativi nel cervello dei mammiferi. Queste azioni centrali degli SCAA possono avere implicazioni ad ampio raggio per una serie di stati neurologici e neuropsichiatrici e il loro trattamento.5-15 mg ml (-1)) ha attenuato notevolmente le risposte modulatorie positive osservate, sostenendo fortemente un ruolo per l'acido arachidonico nell'espressione di queste risposte mediate dal recettore mGlu5. Le azioni regolatorie degli SCAA sul rilascio di glutammato sinaptico dimostrate nel presente studio possono fornire una funzione fisiologica per questi amminoacidi neurotrasmettitori putativi nel cervello dei mammiferi. Queste azioni centrali degli SCAA possono avere implicazioni ad ampio raggio per una serie di stati neurologici e neuropsichiatrici e il loro trattamento.5 - 15 mg ml (-1)) hanno notevolmente attenuato le risposte modulanti positive osservate, supportando fortemente un ruolo dell'acido arachidonico nell'espressione di queste risposte mediate dal recettore mGlu5. Le azioni regolatorie degli SCAA sul rilascio di glutammato sinaptico dimostrate nel presente studio possono fornire una funzione fisiologica per questi amminoacidi neurotrasmettitori putativi nel cervello dei mammiferi. Queste azioni centrali degli SCAA possono avere implicazioni ad ampio raggio per una serie di stati neurologici e neuropsichiatrici e il loro trattamento.Le azioni regolatorie degli SCAA sul rilascio di glutammato sinaptico dimostrate nel presente studio possono fornire una funzione fisiologica per questi amminoacidi neurotrasmettitori putativi nel cervello dei mammiferi. Queste azioni centrali degli SCAA possono avere implicazioni ad ampio raggio per una serie di stati neurologici e neuropsichiatrici e il loro trattamento.Le azioni regolatorie degli SCAA sul rilascio di glutammato sinaptico dimostrate nel presente studio possono fornire una funzione fisiologica per questi amminoacidi neurotrasmettitori putativi nel cervello dei mammiferi. Queste azioni centrali degli SCAA possono avere implicazioni di ampio respiro per una serie di stati di malattia neurologica e neuropsichiatrica e per il loro trattamento.

 

Questo articolo è particolarmente ampio, ne riporterò solo una parte :p

 

https://translate.go...=search&pto=aue

 

L'effetto di H 2 S sull'ERS dei neuroni nel sistema nervoso centrale Effetti neuroprotettivi di H 2 S nella malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) è una delle malattie neurodegenerative distruttive e progressive più comuni negli anziani. Colpisce principalmente anomalie del sistema nervoso centrale, cognizione, memoria e nervi ottici. La manifestazione patologica è la presenza di depositi di β amiloide nel cervello. L'H 2 S endogena può essere strettamente correlata alla patogenesi dell'AD a causa dei livelli disordinati di H 2 S nel siero dei pazienti con AD. Una corretta concentrazione di H 2 S protegge i neuroni inibendo la generazione di ROS e preservando la via del potenziale di membrana mitocondriale (MMP) ( Tang et al., 2008). L'iperomocisteinemia è un fattore di rischio strettamente indipendente per l'AD perché l'omocisteina può aumentare l'apoptosi delle cellule neuronali e inibire la produzione di H 2 S. endogena Inoltre, l'omocisteina causa la sovraregolazione di GRP78, CHOP e caspasi-12 cleaved correlati a ERS ( Wei et al. , 2014 ). Gli studi hanno dimostrato che l'interferenza dell'NaHS in modelli animali di iperomocisteinemia può attenuare il danno al DNA e la morte delle cellule apoptotiche per prevenire la neurodegenerazione ( Kumar et al., 2018 ). L'H 2 S migliora anche l'espressione dell'anti-apoptotico Bcl-2 o riduce la tossicità delle ROS cellulari per proteggere la citotossicità e l'apoptosi indotte dall'omocisteina. Alcune prove mostrano che H 2S gioca un ruolo chiave nella patologia ERS dell'AD. Esperimenti hanno dimostrato che H 2 S può attenuare l'apprendimento e il declino della memoria nell'AD e inibire l'ERS dell'ippocampo nei ratti esposti all'omocisteina riducendo l'espressione di GRP78, CHOP e caspasi-12 tagliata ( Zou et al., 2017 ). L'H 2 S può anche frenare l'ERS indotta dall'omocisteina e l'apoptosi neuronale ippocampale sovraregolando il fattore neurotrofico derivato dal cervello / la chinasi B correlata alla tropomiosina (BDNF / TrkB) nei modelli di ratto AD ( Tang et al., 2010 ). NaHS rilascia H 2 S endogena in vivoe aumenta l'espressione del BDNF in modo dose-dipendente, riducendo in tal modo in modo significativo l'apoptosi indotta dall'omocisteina nell'ERS e nei neuroni dell'ippocampo. Gli effetti protettivi del NaHS contro l'ERS indotta dall'omocisteina scompaiono quando si utilizza k252a, un antagonista specifico di TrkB ( Wei et al., 2014 ). In breve, si valuta che H 2 S ha un effetto neuroprotettivo in AD, e che si dovrebbe fare riferimento a ERS con i relativi percorsi come mostrato nella Figura 2 .

Effetti neuroprotettivi dell'H 2 S nella malattia di Parkinson

Il morbo di Parkinson (MdP) è la seconda malattia neurodegenerativa progressiva più devastante dopo l'AD, con sintomi motori caratteristici come tremore a riposo e rigidità muscolare. Cambiamenti ampi e complessi nei neuroni portano a sintomi parkinsoniani ( Obeso et al., 2008 ).

Lo stress ossidativo, la disfunzione mitocondriale, la neurotossicità, la neuroinfiammazione e l'apoptosi sono stati considerati come possibili meccanismi che causano la PD ( Hirsch e Hunot, 2009 ). Anche l'H 2 S è strettamente rilevante per la PD. Le neurotossine come la 6-idrossi-dopamina (6-OHDA) e l'1-metil-4-fenilpiridinio (MPP + ) vengono utilizzate per simulare modelli di PD in vitro e in vivo . MPP + è il metabolita attivo dell'1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP), che funziona per stimolare la generazione di radicali superossido in vitro e indurre l'apoptosi cellulare ( Xiao et al., 2016 ). In un modello di ratto PD indotto da 6 OHDA, l'H 2 endogenoIl livello S del sito della lesione primaria del PD, substantia nigra (SN), è significativamente ridotto ( Xue e Bian, 2015 ). I sintomi della PD possono riflettere ubiquità inflazionistica compromessa. L'ubiquitina neuroprotettiva E3 ligasi della parkina nel cervello dei pazienti con PD inattiva. e la solfidratazione della parkina diminuisce, mentre la persolfidazione della proteina parkin promuove l'attività dell'ubiquitina E3 ligasi, mediando così la protezione cellulare. H 2 S può sovraregolare l'espressione degli enzimi deubiquitinanti USP8 per antagonizzare la degradazione della proteina Parkin ( Sun et al., 2020 ). Ciò implica che i donatori di H 2 S possono essere potenzialmente terapeutici ( Vandiver et al., 2013 ).

Si scopre che l'accumulo di proteine ​​mal ripiegate o danneggiate è correlato al meccanismo di sviluppo del PD. La crescita della disfunzione mitocondriale e lo squilibrio di ossidazione e antiossidante porterà alla risposta di sovraccarico ER che è la generazione di ERS ( Sarkar et al., 2016 ). La disfunzione mitocondriale e lo squilibrio di ossidazione e antiossidante attivano la via pro-apoptotica e inibiscono la via anti-apoptotica. Si propone inoltre che la disfunzione mitocondriale modifica il potenziale della membrana cellulare dipendente dall'energia per generare radicali liberi e abbia danni tossici alle cellule ( Sarkar et al., 2016 ). ROS eccessivi possono causare stress ossidativo.

Lu et al. hanno dimostrato che l'H 2 S può attenuare la perdita dei neuroni della dopamina densi di SN e l'accumulo di ROS indotto da MPTP, riducendo così lo stress ossidativo e ERS. La proteina 2 di disaccoppiamento mitocondriale (UCP2) può servire da meccanismo per H 2 S per ridurre la generazione di ROS. La proteina di disaccoppiamento mitocondriale 2 (UCP2), che è associata ai neuroni della dopamina, può funzionare per H 2 S per ridurre la produzione di ROS, agendo a monte dei canali KATP. Inoltre, l'H 2 S può ridurre direttamente e indirettamente l'accumulo di ROS attraverso il percorso KATP / PI3K / AKT / Bcl-2 ( Lu et al., 2012 ). Il lavoro di Chen mostra che le concentrazioni appropriate di H 2S può proteggere i neuroni mantenendo MMP e indebolendo la generazione di ROS ( Chen et al., 2015 ). MPP + inibisce la produzione di H 2 S endogena , quindi H 2 S non solo deve mantenere MMP ma anche resistere alla citotossicità e all'apoptosi indotte da MPP + riducendo l'accumulo di ROS ( Tang et al., 2011 ; Xiao et al., 2016 ). Il percorso che ha descritto il contenuto sopra è mostrato in Figura 3 . Pertanto, la terapia neuroprotettiva per PD può esercitare H 2 S per prevenire ERS.

Effetti neuroprotettivi di H 2 S nel disturbo da depressione maggiore

Man mano che la pressione psicologica delle persone aumenta gradualmente, l'incidenza della depressione aumenta di anno in anno. La depressione è un disturbo mentale comune. Le sue caratteristiche cliniche sono disturbi emotivi, disagio e disperazione. I casi gravi hanno anche tentativi di suicidio. L'eziologia del disturbo depressivo maggiore (MDD) è una combinazione di molteplici fattori ( Chirita et al., 2015 ). I meccanismi neurochimici della depressione coinvolgono principalmente l'azione sinergica dei tre principali sistemi neurotrasmettitori: 5-idrossitriptamina (5-HT), noradrenalina (NE) e dopamina (DA). Secondo le stime dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, la depressione pone un enorme fardello sociale sulle conseguenze sulla salute non fatale ( Chirita et al., 2015). Pertanto, il trattamento dell'MDD è molto importante. Sfortunatamente, i metodi di trattamento esistenti non possono prevenire l'elevata recidiva dei sintomi ( Liu et al., 2011 ). Nuovi obiettivi per la depressione devono ancora essere studiati.

La patogenesi della depressione non è ancora completa, ma sono state proposte alcune importanti ipotesi: la neurogenesi dell'ippocampo e il percorso BDNF / TrkB possono essere coinvolti nella fisiopatologia della depressione ( Castren e Rantamaki, 2010 ; Hanson et al., 2011 ). La neuro-plasticità della MDD è anormale. BDNF mantiene lo sviluppo dei neuroni. In circostanze di stress, l'espressione di BDNF può essere soppressa, interrompendo la fornitura di BDNF nell'ippocampo. L'atrofia o l'apoptosi dei neuroni sensibili provoca depressione ed episodi ricorrenti. Pertanto, anomalie nella plasticità sinaptica possono peggiorare la MDD ( Duman, 2002 ). H 2È stato riportato che S migliora la trasmissione sinaptica neuronale e promuove la sua induzione potenziata a lungo termine ( Du et al., 2004 ). H 2 S può svolgere un ruolo positivo nella MDD in base alla sua protezione dell'ippocampo e delle cellule nervose. Tan et al. hanno dimostrato che H 2 S interferisce con il processo di riduzione del volume dei neuroni dell'ippocampo e con una ridotta funzionalità sotto MDD indotto da stress ( Tan et al., 2015 ). ERS si riferisce al sovraccarico causato dalla disfunzione ER, che è un passaggio chiave nella patogenesi delle malattie neurodegenerative ( Stefani et al., 2012). ERS si collega alla patogenesi della depressione causata da uno stress lieve e imprevedibile cronico (CUMS). L'anfetamina e l'inibizione dello stress dello striato nel cervello di ratto possono attivare la trascrizione dei fattori di trascrizione ERS ATF3 e ATF4 ( Pavlovsky et al., 2013 ). H 2 S non solo attenua l'apoptosi indotta dall'omocisteina nei neuroni dell'ippocampo e nell'ERS sovraregolando l'espressione di BDNF-TrkB nel modello MDD, ma migliora anche la depressione indotta da CUMS e inibisce l'ippocampo promuovendo l'espressione dell'ERS dell'ippocampo Sirt-1 ( Wei et al., 2014 ; Liu et al., 2017 ).

Prese insieme, come mostrato nella Figura 4 , le molecole di segnalazione H 2 S nel cervello possono comprendere nuove vie e meccanismi antidepressivi attraverso ERS.

Conclusione e prospettive

Diversi studi hanno riconosciuto che l'H 2 S svolge un ruolo importante nelle condizioni fisiologiche e patologiche del corpo. La concentrazione appropriata di H 2 S ha un ruolo protettivo e regolatorio nel sistema nervoso centrale, presente nelle cellule in forma di zolfo solfano libero, acido-labile e legato. L'H 2 S esogeno libero è in grado di esercitare una funzione fisiologica nella neurotrasmissione e nella sopravvivenza cellulare. Sebbene gli effetti neuroprotettivi dell'H 2 S siano enfatizzati principalmente in questo articolo, l'H 2 S eccessivo o insufficiente ha ancora effetti patogeni su vari sistemi. L'eccessivo H 2 S avvia il meccanismo neuro-citotossico nel cervello. Cellule e tessuti devono mantenere concentrazioni appropriate di H 2S per prevenire una potenziale tossicità. Non vi è dubbio che l'errato ripiegamento delle proteine ​​e l'accumulo di proteine ​​dispiegate nella cavità ER innescano effetti neurotossici. Il sovraccarico di ER attiva il percorso ERS e svolge un ruolo nella patogenesi di una serie di malattie neurologiche. I potenziali meccanismi che innescano la risposta ERS possono essere strettamente correlati ai livelli tossici di omocisteina, stress ossidativo e alterazioni epigenetiche anomale. H 2 S può regolare l'espressione di varie proteine ​​e geni sotto la condizione di ERS e mantenere l'omeostasi delle cellule in vivo . Si considera l'utilizzo di H 2 S per indirizzare direttamente o indirettamente il trattamento farmacologico delle malattie del SNC modulando il meccanismo ERS. La terapia a base di S è il suo sviluppo di consegna. H 2 S ha interessanti applicazioni nelle malattie neurologiche e in psichiatria. H 2 S sarà un agente promettente per le malattie neurodegenerative.

 

P.S Si tenga presente che l'MSM o ZOLFO ORGANICO è il miglior integratore di zolfo (gruppi H2S) attualmente esistente. Non si pensi che sia una molecola di sintesi soggetta a brevetto, è una molecola presente, sia in piccola quantità, sia nelle piante che negli animali. Certamente in condizioni patologiche il suo apporto può essere notevolmente incrementato. Anche alte dosi non presentano nessuna controindicazione o effetto collaterale.



#2455 SauroClaudio

SauroClaudio

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Inviato 06 agosto 2020 - 02:25

Voglio porre questo perchè interessante:è Il Giornale che lo pubblica e Personal Trainer, quindi sono dei siti più che ragguardevoli:

 

LE MASCHERINE CAUSANO IPERCAPNIA CIOÈ AUMENTO DELLA CO2 NEL SANGUE

https://www.ilgiorna...ni-1865747.html

Servivano a febbraio, marzo, aprile, ora possono essere un pericolo per la salute. Mal di testa, aumento dell'insufficienza respiratoria, ipossia e ipercapnia sono i rischi a cui si va incontro

Pena, oltre al rischio di rimanere contagiati, anche quella di incorrere in una salata sanzione. Molte regioni le hanno infatti rese obbligatorie. A febbraio, quando ormai l’epidemia era in piena espansione e cominciavamo ad averne notizie in proposito, l’uso delle mascherine era necessario. Anche a marzo in un certo senso. E in quei due mesi invece niente, più facile trovare una borsa piena d’oro. Stesso dicasi per l’Amuchina che in due giorni era sparita dagli scaffali di ogni supermercato.

Come ricordato da la Verità, era il 1° febbraio quando il governo aveva scritto sulla Gazzetta Ufficiale di un'emergenza di sei mesi per epidemia virale. Da quel preciso momento avremmo dovuto indossare tutti le mascherine, pensare all’igiene utilizzando gel specifici e mantenendo il distanziamento sociale, al massimo per un mese, non di più. E invece siamo ancora qui, con protezioni su naso e bocca, a cercare di stare lontani l’uno dall’altro. Cosa è andato storto? Più o meno tutto. A cominciare dal fatto che le mascherine erano introvabili. Magari il governo avrebbe dovuto dare delle dritte su come fabbricarle in casa, magari di stoffa, lavabili e riutilizzabili, lasciando così quelle vere ai medici e al personale sanitario. Meglio di niente.

I danni che provoca l'uso continuo delle mascherine

Essendo un virus nuovo, molti passi falsi sono stati fatti, e non solo in Italia. Come per esempio l’iniziale intubazione con uso del ventilatore che sembra abbia invece contribuito a innalzare il numero dei decessi. Adesso si ricorre ad antinfiammatori, immunomodulatori, eparina e plasma. Tornando alle mascherine, si usano in luoghi chiusi, ma meglio evitarle all’aperto e se si sta guidando. I rischi alla salute che possono derivare dal loro continuo utilizzo sono infatti diversi, come spiegato dal Dr. Russell Blaylock. Per esempio mal di testa, aumento dell'insufficienza respiratoria, ipercapnia, ovvero l’aumento dell'anidride carbonica nel sangue perché viene inspirata nuovamente, ipossia, insomma, malattie che possono portare ad altre patologie più gravi, come crollo delle difese immunitarie e situazione favorevole al tumore.

Ovviamente dipende anche dal tipo di mascherina che si indossa. Le più pericolose sono quelle maggiormente chiuse. Quella fatta in casa di stoffa e quella chirurgica sono invece le meno pericolose. Sempre però da non usare all’aria aperta o se si hanno problemi polmonari. Sconsigliate anche per i più piccoli. La maschera respiratoria N95, se da una parte filtra il 95% delle particelle, dall’altra compromette la respirazione molto di più di una maschera morbida e provoca mal di testa. Il suo uso continuo porta anche a una riduzione dell’ossigenazione del sangue pari al 20%. Insomma, meglio evitarla e lasciarla invece a chi lavora negli ospedali.

Meglio chiedere a veri medici

Anche se fa meno danni, non è che quella chirurgica può essere indossata sempre. Dopo ore può causare ipossia, e inibire le principali cellule immunitarie, i linfociti T Cd4+, aumentando così il rischio di infezione. Senza tralasciare il fatto che un infetto, quando le indossa continua a immettere nei polmoni il virus che espelle con il respiro, andando ad aumentarne la concentrazione. Un circolo vizioso. Capibile come molti governatori vogliano obbligare i cittadini all’uso delle mascherine, per poter riaprire le attività e i confini. Ma molti medici sostengono che possono essere un danno per la nostra salute. La giornalista de La Verità conclude il pezzo chiedendosi “quanti dei cosiddetti esperti di Conte sono medici? Questi 450 tizi che noi dobbiamo mantenere come sono stati scelti? Multare chi non porta la maschera è un gesto gravissimo”.

MA COS’È L’IPERCAPNIA?

https://www.my-perso...ipercapnia.html

Cos'è l'Ipercapnia?

Ipercapnia è il termine medico usato per indicare un eccesso di anidride carbonica nei liquidi corporei, in particolare nel sangue.

Spesso, ma non sempre, questa condizione va di pari passo all'ipossia, ovvero alla carenza di ossigeno nell'intero organismo o in un suo distretto, e all'ipossiemia (carenza di ossigeno disponibile nel sangue).

  Cause

L'ipercapnia è generalmente causata da ipoventilazione causata da corpi estranei nella bocca, nella trachea, maschere chirurgiche ecc, malattie polmonari, insufficienza cardiocircolatoria (incapacità del cuore di fornire sangue ai vari distretti dell'organismo in quantitativi sufficienti) e soggiorno in ambienti particolarmente ricchi di anidride carbonica.

  Anidride carbonica nel sangue

Circa il 7% dell'anidride carbonica presente in circolo si trova disciolta nel sangue venoso; il rimenente 93% diffonde nei globuli rossi; in questa sede il 70% è convertito in ione bicarbonato ed il restante 23% si lega all'emoglobina.

La CO2 è un prodotto di scarto ed un suo eccesso in circolo abbassa il pH del sangue in misura sensibile, provocando un disturbo noto come acidosi. Valori estremamente alti di CO2 nel sangue interferiscono con i legami idrogeno delle molecole e possono denaturare le proteine.

A livello pomonare, l'anidride carbonica viene allontanata dal sangue, poiché la PCO2 dell'aria atmosferica è assai inferiore a quella venosa, per cui si assiste a un passaggio del gas dal punto a maggior concentrazione (sangue venoso) al compartimento più povero di CO2 (l'aria ambientale presente negli alveoli polmonari).

  Valori Normali

In condizioni normali, la concentrazione ematica di anidride carbonica - espressa come pressione parziale della CO2 - è circa pari a 45 mmHg (nel sangue venoso). Superato questo livello si parla di ipercapnia.

  Conseguenze dell'Ipercapnia

Quando la concentrazione di anidride carbonica aumenta oltre la soglia di normalità, il soggetto entra in iperventilazione, quindi respira in modo più profondo e frequente, avvertendo la cosiddetta dispnea o fame d'aria.

Questi sintomi divengono particolarmente evidenti, e condotti sino all'esasperazione, quando la PCO2 raggiunge livelli prossimi a 60-75 mmHg; superata questa soglia, oltre a ventilare con la massima frequenza e profondità possibile, il soggetto colpito da ipercapnia diviene letargico, confuso e in alcuni casi semicomatoso.

L'anestesia ed il decesso sopraggiungono quando la PCO2 raggiunge valori compresi tra 120 e 150 mmmHg.

In simili condizioni, l'anidride carbonica esplica un'azione depressiva sulla respirazione, attivando così un circolo vizioso che alimenta l'accumulo di anidride carbonica, portando ad un ulteriore depressione respiratoria, quindi ad un aumentato accumulo di anidride carbonica, e così via. Questo ciclo si ripete sino a culminare rapidamente nella morte del soggetto per insufficienza respiratoria.

Sintomi

A seconda della gravità della condizione, sono diversi i sintomi che si possono manifestare in associazione con l'ipercapnia. Queste manifestazioni comprendono dispnea, uso vigoroso dei muscoli respiratori accessori, tachipnea, aumento della frequenza cardiaca (tachicardia) o extrasistoli, sudorazione, spasmi muscolari, aumento della pressione sanguigna e movimento addominale paradosso.

Le manifestazioni a carico del sistema nervoso centrale vanno dallo stato confusionale fino alla perdita di coscienza o al coma. In qualche caso, si può verificare anche il decesso del paziente. Di solito, l'ipercapnia cronica viene tollerata meglio rispetto a quella acuta, oltre a presentare sintomi minori.

CONSEGUENZE A BREVE TERMINE

Cefala, difficoltà di respiro, talora stato confusionale,, sudorazione, tachicardia, extrasistoli, maggiore suscettibilità alle infezioni sia batteriche che virali che micotiche. La mascherina inoltre umidificandosi può favorire lo sviluppo di miceti anche patogeni che possono causare tracheiti ed anche polmoniti micotiche.

Conseguenze a lungo termine

Danni d’organo, sono interessati soprattutto il Sistema Nervoso Centrale,il Sistema Cardio Vascolare, il Sistema Respiratorio ed il Sistema Genito Urinario. A livello del Sistema Nervoso Centrale possiamo avere grave defici con innesco di patologie Neuro Degenerative, a livello del Sistema Cardio Vascolare, l'Ipossia cronica associata all'Acidosi Sistemica può causare Sofferenza Cardiaca e soprattutto Cardiomiopatia Dilatativa, a Livello del Sistema Respiratorio si può avere un Insufficenza Respiratoria più o meno grave, a livello del Sistema Genito Urinario è frequente un Insufficienza Renale. L’Acidosi Metabolica, se protratta, può inoltre favorire lo sviluppo di numerose Forme Tumorali. Non è da escludere che molte patologie che si attribuiscono al virus non siano altro che la conseguenza dell'Acidosi Metabolica che si instaura con l'uso della mascherina.



#2456 Spartan

Spartan

    Utente Junior

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Inviato 07 agosto 2020 - 09:06

E' endocellulare, ma cosa intendi per significativo?? Può essere carente....

 

intendo se il dosaggio ematico è affidabile. Ma se è endocellulare, immagino che non lo sia.



#2457 SauroClaudio

SauroClaudio

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Inviato 07 agosto 2020 - 09:24

intendo se il dosaggio ematico è affidabile. Ma se è endocellulare, immagino che non lo sia.

Ah, ho capito, è come per il Magnesio che è per il 98% endocellulare, anche per il Magnesio avevo detto che il dosaggio ematico non è affidabile, le stesse considerazioni si possono applicare al Rame.....



#2458 SauroClaudio

SauroClaudio

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Inviato 08 agosto 2020 - 09:48

Estremamente interessante è questo studio sul ruolo cruciale dei MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE; ne riporterò solo una piccola parte.

 

https://translate.go...=search&pto=aue

I ruoli cruciali dei mediatori infiammatori nell'infiammazione: una revisione

mediatori

Una varietà di mediatori chimici provenienti dal sistema circolatorio, dalle cellule infiammatorie e dai tessuti danneggiati contribuiscono attivamente e regolano la risposta infiammatoria [ 24 ]. I mediatori chimici rilasciati includono (1) ammine vasoattive come istamina e serotonina, (2) peptidi (p. Es., Bradichinina) e (3) eicosanoidi (p. Es., Trombossani, leucotrieni e prostaglandine).

Proteine ​​di fase acuta che aumentano da 1,5 a 5 volte fibrinogeno

Ha un ruolo fondamentale nella generazione e nella coagulazione dei fibrinopeptidi [ 64 ].

aptoglobina

Può combinarsi con l'emoglobina contenente ferro e diminuire i livelli di ferro di cui i batteri hanno bisogno per il loro metabolismo, in questo modo diminuisce la loro crescita [ 64 ].

Complemento componente C3

Normalmente viene scisso per produrre C3a, che eccita le cellule basofile, e C3b, che aiuta i fagociti a identificare i patogeni [ 64 ].

Proteina legante il mannosio (MBP)

Si lega agli zuccheri contenenti mannosio, che si trovano sulla superficie di un microrganismo, e facilita l'identificazione dei patogeni ai fagociti [ 64 ].

Proteine ​​in fase acuta che aumentano da 100 a 1000 volte Siero am yloid A

Questa proteina riduce l'attivazione piastrinica e la febbre e da sola fornisce un ciclo vitale di controllo del feedback negativo nei comuni sistemi fisiologici [ 65 ].

Proteina C reattiva (CRP)

Questa proteina può combinarsi con la fosforilcolina, che è disponibile sulla superficie di un microrganismo, ed è mostrata nelle cellule danneggiate. La CRP aiuta i fagociti a identificare i patogeni o le cellule danneggiate [ 66 ].

Parallelamente, il flusso sanguigno e la permeabilità nel sistema vascolare sono aumentati a causa di mediatori infiammatori [ 67 ]. Queste proteine ​​offrono fattori supplementari che aiutano nell'eliminazione dei batteri [ 68 ]. MBP [ 69 ] e CRP [ 61 ] sono tre proteine ​​centrali della fase acuta che funzionano come opsonine per aiutare i fagociti a identificare i patogeni.

Prodotti naturali in antinfiammatorio Prodotto naturale

Per 1000 anni i farmaci sono stati totalmente di origine naturale ed estratti da materiali inorganici, prodotti vegetali e animali [ 107 ]. I rimedi primari possono comunemente combinare queste componenti con il misticismo, l'astrologia della stregoneria o la religione; tuttavia, è assicurato che quei farmaci, che erano in vigore, furono successivamente verificati e riconosciuti, portando al primo erborista [ 108 ].

La fitoterapia continua ad essere una forma di trattamento accettata in Oriente, e le droghe vegetali basate sulla pratica tradizionale rappresentano una parte enorme dei prodotti farmaceutici nei paesi occidentali moderni [ 109 ].

In primo luogo, sono state espresse preoccupazioni sul fatto che la moderna pratica farmaceutica troppo spesso coinvolge farmaci costosi che producono effetti collaterali inaccettabili [ 110 ]; in secondo luogo, l'esperienza mostra che le sostanze naturali possono apparentemente affrontare diversi problemi di salute moderni con meno effetti collaterali [ 111 ]; e terzo, l'esperienza mostra che la medicina moderna e la fitoterapia tradizionale possono essere combinate [ 112 ].

Inoltre, ci sono innumerevoli cause che inducono il pubblico a prendere farmaci a base di erbe, inclusa l'accettazione che naturale è meglio, paura o sfiducia nei confronti dei medici, delusione per le cure allopatiche e influenze culturali o religiose [ 113 ].

L'interesse per l'uso delle risorse biologiche naturali per gestire malattie croniche come il cancro è aumentato negli ultimi anni [ 114 ]. È attribuito a problemi di effetti collaterali e prezzi delle terapie farmacologiche.

Anti-infiammazione

Circa il 75% della popolazione di questo mondo fa affidamento su farmaci tradizionali di origine vegetale per scopi sanitari, come riportato dall'Organizzazione mondiale della sanità [ 115 ]. Le piante (o erbe) rappresentano l'umanità come gli amici più anziani [ 116 ]. Non sono l'unica fonte di cibo (o riparo), ma hanno anche aiutato l'umanità a curare diverse malattie [ 117 ]. Le medicine a base di erbe sono medicine tradizionali (o naturali) applicate da molte persone di diverse tradizioni e civiltà come approvate da Mesopotamia, Egiziani, Greco-Arabi e Cinesi [ 118 ].

L'Ayurveda e i sistemi medicinali cinesi sono i sistemi tradizionali più accettabili che si concentrano ampiamente sul lavoro sulla farmacologia [ 116 ]. Circa l'80% della popolazione nei paesi in via di sviluppo Cina, India e Pakistan fa affidamento su medicinali tradizionali che rendono questa regione diversa dall'Occidente che ha perso questa tradizione durante il processo di modernizzazione e rapido sviluppo negli ultimi due secoli [ 119 ], e secondo a una stima, solo il 25% di tutte le prescrizioni negli Stati Uniti proviene da prodotti naturali [ 120 ].

Infatti, oggi, molte classi farmacologiche di farmaci disponibili sul mercato derivano da prototipi di prodotti naturali tra cui atropina da Atropa belladonna (Solanaceae), reserpina da Rauwolfia serpentina (Apocynaceae), digossina da Digitalis purpurea (Scrophulariaceae), teofillina da Camellia sinensis (Theaceae ), morfina e codeina da Papaver somnifera (Papaveraceae), chinino da Cinchona officinalis ( Rubiaceae ), taxolo da TaXI / X brevifolia NUll e vincristina e vinblastina da Vinca rosea (Apocynaceae) [ 121 ].

Al giorno d'oggi, l'interesse per i composti erboristici a livello globale è rinato, e questo focus richiama l'attenzione di molti ricercatori e governi perché le vendite di prodotti naturali nel mondo hanno superato i 0,1 trilioni di dollari USA all'anno [ 122 ]. Ad esempio, la Germania è il primo paese della Comunità europea (seguita dalla Francia) nell'uso della sostanza ottenuta da una pianta e utilizzata come additivo, soprattutto nel gin o nei cosmetici [ 123 ].

Dagli antichi medici greci, la storia delle sostanze che agiscono per alleviare il dolore è nata con piante o erbe contenenti salicilato [ 124 ].

Unguenti a base di erbe come il gel di aloe vera insieme al cortisone (idrocortisone-21-acetato) aumentano l'attività antinfiammatoria nella pelle, suggerendo che ha un ruolo importante come vettore farmaceuticamente attivo per gli steroidi [ 125 ]. In aggiunta a ciò, il 25% di A. vera in Eucerin crema e il 5% di estratto decolorato di A. vera irradiato (contenente antrachinone) riducono potentemente le ferite nei topi [ 126 ]. Sulla base dell'attività biologica, l' A. Vera è ampiamente utilizzata come preparazione orale e topica dai medici podologi per curare infiammazioni e ferite del piede [ 127 ].

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Conclusione

Questa revisione ha evidenziato i ruoli importanti dei mediatori infiammatori nel processo infiammatorio. Sebbene l'infiammazione sia molto importante nell'eliminazione dei patogeni e di altre cause di infiammazione, è stato dimostrato che un processo infiammatorio prolungato si traduce in processi patologici cronici che possono eventualmente provocare insufficienza o danni agli organi. Pertanto, limitare il processo infiammatorio mediante l'uso di agenti antinfiammatori è importante per controllare questo processo e limitarne il decorso. Tuttavia, sebbene esistano una manciata di agenti antinfiammatori sintetici, tutti sembrano avere effetti negativi con un uso prolungato. Quindi, c'è ancora la necessità di scoprire agenti antinfiammatori più nuovi e migliori da prodotti naturali.



#2459 SauroClaudio

SauroClaudio

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Inviato 08 agosto 2020 - 09:50

Altrettanto interessante è questo studio sugli aminoacidi contenenti zolfo; da qui si capisce il ruolo cruciale che ha lo zolfo per l’equilibrio organico.  Generalmente l’alimentazione ne apporta una quantità sufficiente, ma non è infrequente che ci possa essere una carenza soprattutto nei processi infiammatori. Anche di questo ne riporterò solo una piccola parte.

 

https://translate.go...=search&pto=aue

Aminoacidi contenenti zolfo

 

Questo capitolo esamina la struttura, la sintesi e l'attività biologica degli amminoacidi acidi contenenti zolfo (SAA) che hanno proprietà neuroeccitatorie. Questi includono gli SAA endogeni L -cisteina, L -cisteina sulfinico, L -acido cisteico, L- omocisteina, L- omocisteina sulfinico e L -acido omocisteico, nonché gli eccitanti esogeni L -serina- O- solfato e S - sulfo- L- cisteina.

Gli SAA endogeni sono sintetizzati in situ nel cervello e derivano dalla L- metionina ( L- omocisteina) o dalla L- cisteina ( L -acido cisteico e L- cistina solfinato). La via biosintetica che porta agli acidi L- omocisteico e L- omocisteina sulfinico non è stata identificata. La L- cisteina e la sua controparte ossidata, la L- cistina, sono precursori limitanti la velocità della sintesi del glutatione (GSH) attraverso il ciclo γ-glutamilico.

C'è ancora molto da scoprire sul ruolo biologico degli SAA, in particolare per quanto riguarda la comprensione delle interazioni neuronali-gliali e l'importanza degli astrociti nel promuovere la sopravvivenza neuronale. Si prevede che emergeranno ulteriori approfondimenti su questa importante classe di sostanze neuroattive, che porteranno a una migliore valutazione del ruolo degli SAA nella neurotrasmissione eccitatoria.



#2460 SauroClaudio

SauroClaudio

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Inviato 08 agosto 2020 - 10:11

L’Aglio nella terapia dei tumori

 

Ho trovato un sito estremamente interessante, dell’aglio come antitumorale. Scusate se lo riporto per intero tradotto, ma il sito si trova solo in inglese:

 

https://www.ncbi.nlm...les/PMC5946235/

 

Il potenziale anti-cancro dell'estratto di aglio fresco fatto in casa è correlato all'aumento dello stress del reticolo endoplasmatico

Voin Petrovic , 1, † Anala Nepal , 1, † Camilla Olaisen , 1 Siri Bachke , 1 Jonathan Hira , 1 Caroline K.Søgaard , 1 Lisa M. Røst , 2 Kristine Misund , 1 Trygve Andreassen , 3 Torun M. Melø , 2 Zdenka Bartsova , 2 Per Bruheim , 2 e Marit Otterlei 1, *

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Dati associati

Materiali supplementari

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Astratto

L'uso di aglio e estratti a base di aglio è stato collegato alla diminuzione dell'incidenza di cancro negli studi epidemiologici. Qui esaminiamo le attività molecolari e cellulari di un semplice estratto di aglio a base di etanolo (GE) fatto in casa. Mostriamo che GE inibisce la crescita di diverse cellule tumorali in vitro, così come la crescita del cancro in vivo in un modello di cancro al seno ortotopico singenico. Le cellule di mieloma multiplo sono risultate particolarmente sensibili a GE. Il GE è stato frazionato utilizzando estrazioni in fase solida e abbiamo identificato l'allicina in una frazione GE; tuttavia, attività inibitorie della crescita sono state trovate in diverse frazioni aggiuntive. Queste attività sono andate perse durante il congelamento o l'essiccazione sotto vuoto, suggerendo che i principali composti anti-cancro in GE sono volatili. L'attività antitumorale è rimasta stabile per più di sei mesi a −20 ° C.Abbiamo scoperto che GE ha migliorato le attività dei chemioterapici, nonché gli inibitori di MAPK e PI3K. Inoltre, GE ha influenzato centinaia di proteine ​​coinvolte nella segnalazione cellulare, compresi i cambiamenti nelle cascate di segnalazione cellulare vitale che regolano la proliferazione, l'apoptosi e l'equilibrio redox cellulare. I nostri dati indicano che la ridotta proliferazione delle cellule tumorali trattate da GE è almeno in parte mediata da un aumento dello stress del reticolo endoplasmatico (ER).I nostri dati indicano che la ridotta proliferazione delle cellule tumorali trattate da GE è almeno in parte mediata da un aumento dello stress del reticolo endoplasmatico (ER).I nostri dati indicano che la ridotta proliferazione delle cellule tumorali trattate da GE è almeno in parte mediata da un aumento dello stress del reticolo endoplasmatico (ER).

Parole chiave: apoptosi, stress ER, allicina, composti organici di zolfo (OSC), cinoma, cancro

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1. Introduzione

La complessa fitochimica dell'aglio ( Allium sativum ) è stata oggetto di migliaia di articoli di ricerca, più di duemila solo nell'ultimo decennio. Numerosi studi hanno confermato gli effetti benefici dell'aglio sul sistema cardiovascolare [ 1 ], sull'immunomodulazione e sul cancro (rivisti in [ 2 , 3 , 4 ]), nonché sulle sue proprietà antiossidanti [ 5 ] o ossidanti [ 6 ]. Sono state anche descritte proprietà antibatteriche e antivirali dirette, con l'allicina considerata responsabile degli effetti antibatterici [ 7]. Numerosi studi recenti hanno collegato l'assunzione di aglio con effetti protettivi contro una serie di tumori e la conclusione che l'aglio crudo ha benefici per la salute sta guadagnando terreno [ 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ].

È stato dimostrato che la maggior parte degli effetti biologici dell'aglio provengono da composti organosulfur (OSC) originati dall'allicina. Allicin è prodotta dall'enzima allinasi da alliin e viene ulteriormente processata / degradata. Le allinasi fanno parte del sistema di difesa della pianta e vengono rilasciate quando la pianta viene danneggiata. È stato dimostrato che le OSC derivate dall'aglio riducono l'espressione e l'attivazione di più proteine ​​stimolatrici della crescita cellulare e mirano alla maggior parte dei segni distintivi del cancro definiti da Hanahan e Weinberg [ 13 ], (rivisto in [ 14]). Si ritiene inoltre che le OSC influenzino i sistemi redox cellulari: ad esempio, l'attivazione dei coniugati S di cisteinile nelle OSC tramite reazioni di β-liasi porta a progenitori reattivi del persolfuro o del solfano zolfo. Questi possono, a loro volta, reagire con le frazioni di cisteina sulle proteine ​​redox sensibili, ad esempio nelle proteine ​​importanti nella segnalazione cellulare [ 15 ]. È stato dimostrato che la S-allilcisteina dell'aglio sopprime la crescita delle cellule di cancro alla prostata umana [ 16 ] e che l'allicina può indurre l' apoptosi sia caspasi-dipendente [ 17 , 18 ] e indipendente [ 19 ] in varie cellule tumorali, nonché migliorare gli effetti tossici dei chemioterapici [ 20]. I diallil solfuri, ad es. Diallil disolfuro (DADS) e diallil trisolfuro (DATS), che derivano dalla degradazione dell'allicina, hanno dimostrato di avere attività anti-cancro attraverso la promozione dell'apoptosi e l'arresto del ciclo cellulare [ 3 , 21 , 22 ]. Un problema quando si confrontano i diversi rapporti sugli effetti biologici dell'aglio è che sono stati utilizzati diversi tipi di OSC purificati o estratti di aglio.

Il crescente interesse per l'aglio per la prevenzione del cancro ci ha portato a esaminare gli effetti molecolari di un estratto di aglio (GE) “da cucina / fatto in casa”. In termini di trattamento del cancro, l'uso di rimedi tradizionali non è affatto preferito alle terapie cliniche consolidate; tuttavia, le modifiche alla dieta del paziente, ad esempio includendo vari estratti biologici, possono essere utili e possono fornire migliori risultati terapeutici, nonché una migliore prevenzione delle recidive del cancro [ 4 , 12 , 23 , 24 , 25]. Qui, dimostriamo come un GE fatto in casa produce effetti profondi su più cascate di segnalazione, inibisce la proliferazione di cellule tumorali in vitro e in vivo, migliora l'efficacia di noti farmaci antitumorali in vitro e contribuisce a ridurre la crescita del cancro in un modello murino pre-clinico per il cancro al seno.

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2. Materiali e metodi 2.1. reagenti

I chemioterapici utilizzati erano docetaxel (Vnr 513113, Actavis, Parsippany, NJ, USA), cisplatino (Vnr 146262, Hospira e Accord, Forest Lake, IL, USA) e gemcitabina (Vnr 172819, Actavis). Gli inibitori della chinasi contro p38 (SB20358), PI3K (LY294002,) e JNK (SP600125) sono stati acquistati da Sigma-Aldrich (Saint Louis, MO, USA). Kyolic (Aged Garlic Extract TM , Mission Viejo, CA, USA) è stato acquistato da Sunkost, Trondheim, Norvegia.

2.2. Estratto di aglio fatto in casa

Il nostro estratto di aglio (GE) è stato ottenuto schiacciando 350 g di spicchi d'aglio (per attivare l'allinasi) in 250 ml di etanolo al 40% utilizzando un frullatore da banco. Questa miscela grezza di aglio ed etanolo è stata trasferita in un barattolo di vetro con un coperchio a tenuta d'aria e conservata al buio a 4 ° C per 5 giorni. Il liquido è stato quindi spremuto attraverso un panno o una calza di nylon. La massa secca è stata scartata, mentre la soluzione è stata distribuita in provette da centrifuga da 50 mL e centrifugata a 5000 rpm per 10 min in una centrifuga da banco. Il surnatante è stato raccolto e conservato a -20 ° C. L'estratto conteneva ~ 22% di etanolo (misurato utilizzando il kit di concentrazione di etanolo enzimatico Megazyme).

2.3. Colture cellulari e misurazioni della crescita cellulare (saggio MTT)

Linee cellulari di cancro dei mammiferi (DU145, U2OS e 67NR) sono state sotto-coltivate e mantenute in DMEM o RPMI-1640 (BioWhittaker, Walkersville, MD, USA) fornite con 10% di FBS, 250 µg / mL di amfotericina B (Sigma-Aldrich), 100 µg / mL di gentamicina (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) e glutammina 2 mM (BioWhittaker). Le cellule JJN3 e RPMI-8226 sono state coltivate in RPMI-1640 (Sigma, St. Louis, MO, USA) con gli stessi supplementi. Le cellule sono state seminate in piastre da 96 pozzetti (5000 cellule / pozzetto) ed estratti di aglio, farmaci citostatici e combinazioni di questi in determinate concentrazioni sono state aggiunte lo stesso giorno. Le cellule sono state raccolte nei giorni 1–4 utilizzando il dosaggio MTT (3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -2,5-difeniltetrazolio bromuro) come descritto [ 26 ]. La media di sei pozzetti è stata utilizzata per calcolare la sopravvivenza cellulare.

2.4. Comet Assay (elettroforesi su gel monocellulare alcalina)

Le cellule 67NR sono state trattate per 24 ore a 37 ° C con GE (1: 800), da solo o in combinazione con cisplatino (Cis) (2 e 3 μM). Le cellule sono state raccolte in FCS al 30% ghiacciato in PBS e sottoposte a lisi durante la notte, srotolamento del DNA alcalino (pH> 13,3) ed elettroforesi a cellula singola, come descritto [ 27 ]. Un totale di 100 comete sono state selezionate casualmente da ciascuna diapositiva e valutate utilizzando il software di imaging Komet 5.0 (Andor Technology, Belfast, Regno Unito).

2.5. Analisi cellulare stromale del midollo osseo

Cellule fresche di mieloma CD138-positive sono state isolate da campioni di midollo osseo ottenuti dalla Norwegian Myeloma Biobank, utilizzando un separatore cellulare automatizzato RoboSep e il kit di selezione positiva CD138 umana (StemCell Technologies, Grenoble, Francia). La morte cellulare negli isolati di cellule di mieloma primario è stata misurata essenzialmente come descritto [ 28]. In breve, le cellule di stroma del midollo osseo (BMSC) (2500 cellule / pozzetto) e le cellule di mieloma primario (5000 cellule / pozzetto) sono state seminate in un terreno RPMI (Roswell Park Memorial Institute) contenente il 2% di siero umano in una piastra a 96 pozzetti e incubate con GE come indicato per tre giorni. La vitalità cellulare è stata misurata dopo la colorazione con il marker apoptotico YO-PRO-1 (1 μM, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) e la colorazione nucleare DRAQ5 (2,5 μM, eBioscience, San Diego, CA, USA). La colorazione delle cellule è stata quantificata come descritto, applicando l'acquisizione e l'analisi automatica delle immagini ScanR [ 28 ]. Dichiarazione etica: lo studio sulle cellule di mieloma dei pazienti è stato approvato dal Comitato regionale per l'etica della ricerca medica e sanitaria nella Norvegia centrale (REC Central, numeri di autorizzazione: REK 2011/2029 e REK 4.2007.933) ei pazienti hanno dato il consenso informato scritto.

2.6. Modello ortotopico di cancro mammario nei topi

La linea cellulare 67NR è derivata da un tumore spontaneo in un topo Balb / cfC3H [ 29 ]. Le cellule 67NR sono state gentilmente fornite da Fred Miller, Wayne State University, Detroit, MI, Stati Uniti. Gli esperimenti sugli animali sono stati approvati dall'Autorità Norvegese per la Sicurezza Alimentare (domanda FOTS 6874) ed eseguiti nell'Unità di Medicina Comparativa, NTNU. Cellule 67NR (4 × 10 5 cellule in 20 pl PBS) sono stati iniettati nella quarta pad grasso mammario di 32 femmina topi Balb / C (8 settimane, Taconic, Rensselaer, NY, USA). I topi sono stati anestetizzati con isoflurano durante le iniezioni. 200 µl di una soluzione allo 0,90% p / v di NaCl, contenente 6,5 µl di GE iniettato per via intraperitoneale (ip) ( n= 16). Questa dose è equivalente a 15 ml / giorno nell'uomo, sulla base dei calcoli della superficie. Il gruppo veicolo ( n = 16) è stato iniettato giornalmente con 200 µl di una soluzione allo 0,90% p / v di NaCl, contenente 6,5 µl di etanolo al 20%. Quando i tumori erano palpabili, le dimensioni del tumore venivano misurate con calibri elettronici a corsoio tre volte a settimana. Il peso corporeo è stato misurato due volte a settimana durante l'esperimento. I volumi del tumore sono stati calcolati utilizzando la formula per uno sferoide:43×un'2× b × π, dove 2 a è la larghezza del tumore e 2 b è l'altezza del tumore. Dopo 28 giorni, i topi sono stati eutanasia utilizzando anidride carbonica (2 L al minuto). In un ulteriore esperimento, cisplatino (3 mg / kg) e gemcitabina (0,5 mg / kg) in 200 µL 0,90% p / v di soluzione di NaCl sono stati iniettati ip ( n = 15) (domanda FOTS 7133), da soli o in combinazione con GE (6,5 µl in 200 µl 0,90% p / v di soluzione NaCl) ( n = 15). Il gruppo veicolo ( n = 14) è stato iniettato giornalmente con 200 µl di una soluzione allo 0,90% p / vdi NaCl, contenente 6,5 µl di etanolo al 20%. I dati di questo esperimento sono mostrati fino al giorno 27. Tre animali del gruppo veicolo sono stati eliminati il ​​giorno 27, a causa delle dimensioni del tumore che hanno superato il limite. Gli animali rimanenti sono stati eliminati il ​​giorno 29.

2.7. Preparazione di estratti cellulari e analisi occidentale

Le cellule 67NR sono state trattate con GE a determinate concentrazioni. Le cellule sono state raccolte dopo 4 e 24 ore, il pellet cellulare è stato risospeso in 1 × volume cellulare impaccato del tampone 1 (10 mM Tris-HCl pH 8,0, 200 mM KCl) e diluito nello stesso volume (volume cellulare impaccato + tampone 1) del tampone 2 (10 mM Tris-HCl pH 8,0, 200 mM KCl, 10 mM EGTA, 10 mM MgCl 2, 40% glicerolo, 0,5% NP40, 1 mM DTT, 1% inibitore della fosfatasi cocktail 1 e 3 (Sigma-Aldrich), 2% inibitore completo della proteasi privo di EDTA (Roche, Basilea, Svizzera) e 2 µL / mL Omnicleave ( Epicenter Technologies, Madison, WI, Stati Uniti). Dopo incubazione per 1,5 ore a 4 ° C, gli estratti cellulari sono stati centrifugati a 14.000 rpm per 10 min. I supernatanti sono stati raccolti e separati su gel Bis-Tris al 10% (NuPAGE, Invitrogen). Dopo l'elettroforesi su gel, le membrane di polivinilidene fluoruro (Immobilion, Millipore, Burlington, MA, USA) sono state bloccate in tampone bloccante Odyssey al 50% (LI-COR Bioscience) in TBS (soluzione salina tamponata con Tris). Gli anticorpi primari contro AKT (phospho-Ser473), ERK1 / 2 (phospho-Thr202 / Tyr204 / phospho-Thr185 / Tyr187), p70 S6 chinasi (phospho-Thr389) (Cell Signaling, Danvers, MA, USA) e β- tubulin (Abcam, Cambridge, Regno Unito),così come gli anticorpi secondari marcati in modo fluorescente, l'anti-coniglio di capra 680RD e l'anti-topo di capra 800CW (LI-COR Bioscience) sono stati diluiti in tampone di bloccaggio Odyssey al 20% in TBST (TBS con 0,1% di Tween 20). Le proteine ​​sono state visualizzate con il sistema di imaging a infrarossi Odyssey (LI-COR Bioscience) e quantificate utilizzando Odyssey Image Studio V2. I livelli di proteine ​​sono stati confrontati con il livello di proteine ​​nelle cellule non trattate, che era impostato al 100%. La β-tubulina è stata utilizzata come riferimento per la normalizzazione dei dati.I livelli di proteine ​​sono stati confrontati con il livello di proteine ​​nelle cellule non trattate, che era impostato al 100%. La β-tubulina è stata utilizzata come riferimento per la normalizzazione dei dati.I livelli di proteine ​​sono stati confrontati con il livello di proteine ​​nelle cellule non trattate, che era impostato al 100%. La β-tubulina è stata utilizzata come riferimento per la normalizzazione dei dati.

2.8. Saggio di inibitori multiplex e analisi di spettrometria di massa

Tre diversi inibitori della chinasi (Purvalanol B (Tocris Bioscience), Bisindolmaleimide X (Activate Scientific) e SB6-060-05 [ 30 ]) sono stati immobilizzati utilizzando perline ECH Sepharose 4B e EAH Sepharose 4B (GE Healthcare), secondo le istruzioni del produttore e come pubblicato altrove [ 31 ]. I passaggi seguenti sono stati eseguiti come descritto [ 32 ], utilizzando 100 µL (0,1 mg) di estratto cellulare per colonna (50 µL di sfere di inibitore misto).

2.9. Frazionamento e purificazione dell'estratto di aglio

GE (1 mL) è stato diluito 1:10 con acqua distillata e caricato su un SepPac SPE tC 18Cartuccia da 1 cc da 100 mg (Waters, Milford, MA, USA), precondizionata con etanolo e acqua distillata. La colonna SPE è stata lavata con 2 mL di acqua distillata, prima di eluire le frazioni GE con una concentrazione di etanolo aumentata gradualmente di 2 mL (10, 20, 40 e 60% di etanolo), GE10-GE60. Queste frazioni sono state testate direttamente per l'attività anti-proliferazione utilizzando il dosaggio MTT. La frazione al 20% è stata ulteriormente purificata per l'analisi NMR utilizzando un sistema UPLC Waters Acquity. Una colonna Waters Acquity BEH C18 (2,1 × 100 mm) è stata utilizzata con acqua e metanolo come fasi mobili A e B, rispettivamente, entrambe con aggiunta di acido formico allo 0,1%. Il gradiente è stato ottimizzato per una corsa rapida di 5 minuti, in cui l'allicina è stata eluita a 2,0-2,2 minuti. Ciò è stato confermato dal test di bioattività in tutte le frazioni di 0,5 minuti. Utilizzando il gradiente ottimizzato,la bioattività contenente una frazione di 100 iniezioni è stata raccolta utilizzando una valvola di deviazione sull'HPLC. Questa frazione riunita è stata essiccata sotto vuoto e disciolta in D2 O prima dell'analisi NMR. Gli spettri 1 H NMR sono stati registrati a temperatura ambiente su uno spettrometro Bruker Avance III 600 NMR.

2.10. Isolamento e stimolazione dei monociti del sangue periferico

Le cellule mononucleate del sangue periferico sono state isolate dal sangue del donatore, come descritto in precedenza [ 33 ]. Lipopolisaccaride (LPS) (10 ng / mL) (Sigma-Aldrich) e GE (1: 1000, 1: 2000 e 1: 3000) sono stati aggiunti alle cellule aderenti. Le cellule sono state incubate per 4 ore prima che i supernatanti venissero raccolti e congelati prima di un'ulteriore analisi delle citochine mediante il test 27-plex (test Bio-Plex Pro TM Human cytokine 27-plex). Sono stati utilizzati monociti di due diversi donatori.

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3. Risultati e discussioni 3.1. L'estratto di aglio riduce la crescita cellulare del mieloma multiplo e delle cellule tumorali della prostata

È stato scoperto che il GE fatto in casa riduce la vitalità delle due linee cellulari di mieloma multiplo (MM), RPMI-8226 e JJN3, nonché la linea cellulare di cancro alla prostata DU145 in modo dose-dipendente, mentre la crescita della linea cellulare dell'osteosarcoma U2OS non è stato influenzato alle stesse dosi (Figura 1ANNO DOMINI). Il trattamento con etanolo al 22% da solo (concentrazione finale di etanolo in GE), diluito 1:50 in terreni di crescita, non ha avuto alcun effetto sulla vitalità. Questi risultati illustrano variazioni nella sensibilità verso GE per diverse linee di cellule tumorali e suggeriscono che le cellule MM sono ipersensibili a GE. Successivamente abbiamo testato la capacità di GE di indurre l'apoptosi in cellule MM primarie non proliferanti, co-coltivate con cellule stromali del midollo osseo in un saggio BMSC [ 28 , 34 ]. È interessante notare che GE diluito fino a 8000 volte ha ridotto la vitalità delle cellule MM primarie, pur non influenzando il BMSC nella co-coltura (parte dei criteri di analisi) (Figura 1E). Questi risultati supportano ulteriormente che le cellule MM sono ipersensibili a GE.

 

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Figura 1

I composti volatili nell'estratto di aglio (GE) inibiscono la crescita di più cellule cancerose. ( A - D ) Vitalità misurata mediante saggio MTT il quarto giorno, dopo l'aggiunta di tre diluizioni di GE per ( A ) RPMI-8226 (mieloma multiplo (MM)), ( B ) JJN3 ((MM), ( C ) DU145 (cancro alla prostata) e ( D ) U2OS (osteosarcoma). Le percentuali di vitalità sono relative alle cellule trattate con veicolo. ( E ) Vitalità di cellule MM primarie non proliferanti co-coltivate con cellule stromali del midollo osseo (BMSC-assay) , misurata il terzo giorno. Cellule MM di tre pazienti (MM1-MM3). Vengono mostrate le medie di due campioni paralleli con SD. ( F - J) Vitalità (MTT) misurata rispetto alle cellule trattate con veicolo in cellule JJN3 ( F ) dopo l'aggiunta di estratti di GE non frazionati e di estratti di GE frazionati (GE10-GE60) il terzo giorno, ( G ) dopo l'aggiunta di liofilizzati e risospesi GE e GE10-GE60 il terzo giorno, ( H ) dopo l'aggiunta di GE fresco e vecchio (~ 6 mesi, conservato a −20 ° C) il quarto giorno, ( I ) dopo l'aggiunta di GE e dell'aglio invecchiato disponibile in commercio estratto (Kyolic) il terzo giorno e ( J ) dopo una risposta alla dose di GE e GE20 il quarto giorno. I dati presentati rappresentano un esperimento su almeno due esperimenti simili con gli stessi risultati. Viene mostrata la vitalità relativa media ± DS di 3-6 repliche tecniche.

3.2. La liofilizzazione deteriora l'attività antitumorale dell'estratto di aglio

GE di tre mesi (conservato a −20 ° C) è stato successivamente frazionato utilizzando l'estrazione in fase solida, nel tentativo di caratterizzare la natura dei composti più attivi. Le frazioni sono state testate per attività inibitorie della crescita e la più grande riduzione della vitalità, rispetto al controllo non trattato, è stata trovata nella frazione eluita con etanolo al 20% (GE20,Figura 1F); tuttavia, anche le altre frazioni hanno ridotto la crescita cellulare. È interessante notare che la liofilizzazione di estratti sia frazionati che non frazionati ha abolito le loro attività anti-crescita (Figura 1G). Lo stesso è stato osservato con l'essiccazione sotto vuoto (dati non mostrati). Pertanto, le sostanze volatili sono vitali per le attività anti-crescita.

Si dice che l'allicina, che è considerata una delle OSC più attive, abbia una bassa stabilità e sia fortemente dipendente da pH, temperatura e solvente (acqua contro alcol) [ 35 , 36 ]. Quindi, successivamente abbiamo testato la stabilità di GE dopo la conservazione a -20 ° C, 4 ° C e temperatura ambiente (RT). L'attività anti-crescita è risultata stabile per più di sei mesi (vecchio GE) se conservata a −20 ° C (Figura 1H), per almeno quattro settimane a 4 ° C e almeno una settimana a temperatura ambiente (dati non mostrati). Kyolic è un estratto di aglio invecchiato a base di acqua disponibile in commercio e questo estratto viene conservato a temperatura ambiente. Abbiamo confrontato la vitalità delle cellule trattate con GE ed estratto di aglio invecchiato (Kyolic) e abbiamo scoperto che GE aveva un'attività considerevolmente più forte alla stessa diluizione (1: 1000) (Figura 1IO). Questo effetto, come discusso sopra, non è dovuto al contenuto di etanolo dell'estratto. L'attività anti-crescita di GE era stabile al riscaldamento a 100 ° C per 1 h, se il coperchio è stato utilizzato per prevenire l'evaporazione, e anche in condizioni acide (HCl a pH finale = 1) (dati non mostrati). Allicina è stata identificata nella frazione GE20 (purificata con HPLC e identificata mediante NMR, dati non mostrati). Tuttavia, era necessario circa otto volte più GE20 per ottenere la stessa riduzione di vitalità di GE non frazionato (diluizione otto volte inferiore,Figura 1J), suggerendo che l'allicina contenente la frazione GE20 contiene solo ~ 12-13% dell'attività anti-crescita in GE non frazionato. Inoltre, poiché le attività anti-crescita erano stabili dopo il riscaldamento e l'aggiunta di acido, la maggior parte dell'attività in GE non è probabilmente dovuta all'allicina, ma ad altre OSC volatili. L'analisi GC-MS di GE non frazionato lo supporta, poiché la frazione volatile conteneva diversi OSC, inclusi DAD e i suoi isomeri ( Figura supplementare S1 ).

3.3. L'estratto di aglio aumenta l'attività dei farmaci antitumorali comunemente usati

L'aglio è potenzialmente benefico per la prevenzione del cancro e come tale è anche raccomandato come integratore alimentare per i malati di cancro. Abbiamo quindi esaminato in seguito come l'ingegneria genetica non frazionata influisse sull'efficacia di alcuni farmaci antitumorali comunemente usati. Una concentrazione di GE che porta al 40% di cellule vitali il quarto giorno ha aumentato l'efficacia degli agenti dannosi per il DNA docetaxel, gemcitabina, cisplatino e la combinazione di gemcitabina e cisplatino (figura 2A, B). Altri hanno anche scoperto che i composti dell'aglio possono aumentare l'attività dei chemioterapici, ad esempio, è stato scoperto che cellule tumorali epatocellulari sensibilizzate all'allicina al 5-fluorouracile in un modello murino di xenotrapianto [ 37 ].

 

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figura 2

GE inibisce la crescita e aumenta l'efficacia dei farmaci genotossici nelle cellule di cancro al seno. ( A , B ) Vitalità della linea cellulare di cancro al seno 67NR, misurata mediante saggio MTT il quarto giorno, dopo l'aggiunta di ( A ) GE (diluito 1: 1000), docetaxel (Doce) (2,5 ng / mL) e una combinazione di questi alle stesse concentrazioni; e ( B ) GE (diluito 1: 1000), cisplatino (Cis) (0,5 µM), gemcitabina (Gem) (15 nM) e combinazioni doppie e triple di questi alle stesse concentrazioni. ( C ) Test della cometa su cellule 67NR il primo giorno (16–20 h), dopo l'aggiunta di GE diluito a 1: 800, da solo e in combinazione con cisplatino (Cis) ad alto dosaggio (2 e 3 µM). I dati presentati provengono da due repliche biologiche indipendenti. Due code, spaiatit -test, *** p <0,001, * p <0,02. ( D , E ) Vitalità delle cellule 67NR misurata mediante saggio MTT il ( D ) giorno uno e ( E ) giorno quattro, dopo l'aggiunta di GE (diluito 1: 800), da solo e in combinazione con cisplatino (Cis) (2 e 3 µM). Tutti i dati MTT presentati rappresentano un esperimento su almeno due esperimenti simili con gli stessi risultati. Viene mostrata la vitalità relativa media ± DS di 3-6 repliche tecniche.

Successivamente, abbiamo esaminato se GE influenzasse i livelli di danno al DNA come singolo agente o in combinazione con un agente genotossico, utilizzando il test Comet. GE da solo ha leggermente aumentato la percentuale di DNA della coda (% coda) (che rappresenta i livelli cumulativi di siti abasici, nonché rotture di DNA a singolo e doppio filamento) misurata al primo giorno, rispetto alle cellule non trattate (figura 2C). Il cisplatino è un farmaco altamente genotossico che causa legami crociati intra e inter-filamento nel DNA; i legami incrociati intra-filamento sono stati riparati in poche ore, mentre la riparazione dei legami incrociati inter-filamento richiedeva più tempo (> 1 giorno) e richiedeva percorsi di riparazione multipli [ 38 ]. La vitalità il giorno 1 dopo il trattamento con cisplatino è stata solo leggermente influenzata (figura 2D) e i livelli corrispondenti di danno al DNA erano bassi come previsto (~ 15-18%, figura 2C), anche se il cisplatino alle stesse dosi ha dato solo il 20% circa di cellule vitali il quarto giorno (figura 2E). GE in combinazione con cisplatino ha aumentato la frammentazione del DNA, rispetto a GE o cisplatino da soli ( p <0,001,figura 2C). Sospettiamo che l'aumento della frammentazione da parte di GE, sia quando usato come agente singolo che in combinazione con cisplatino, sia mediata da cambiamenti nella segnalazione cellulare, regolando la risposta al danno al DNA e l'apoptosi, in accordo con precedenti pubblicazioni sulle OSC (riviste in [ 14 ]). I livelli di lesioni del DNA endogeno che si verificano in ogni cellula al giorno sono stimati tra 20.000 e 50.000 [ 39 ]. Le cellule cancerose hanno livelli ancora più elevati di lesioni endogene rispetto alle cellule normali, sia a causa di livelli più elevati di stress replicativo che di un controllo del ciclo cellulare meno rigoroso. È quindi probabile che le cellule tumorali siano più colpite rispetto alle cellule normali da agenti che influenzano il controllo del ciclo cellulare, la segnalazione cellulare e la riparazione del DNA [ 40]. Questo potrebbe spiegare alcuni degli effetti di prevenzione del cancro dell'aglio segnalati.

3.4. L'estratto di aglio provoca grandi cambiamenti nella segnalazione cellulare

Cambiamenti in molteplici percorsi di segnalazione sono riportati nelle cellule esposte a vari OSC (rivisto in [ 14 ]). Abbiamo scoperto che GE ha aumentato l'efficacia degli inibitori contro p38 (SB20358), PI3K (LY294002) e JNK (SP600125) e l'analisi western blot ha suggerito che GE ha influenzato le vie di segnalazione MEK / ERK e PI3K / AKT / S6K (Figura 3A, B), supportando l'idea che gli OSC possano influenzare più percorsi di segnalazione. Al fine di ottenere una visione più completa di come la segnalazione cellulare è stata influenzata da GE, abbiamo analizzato gli estratti dalle cellule trattate, utilizzando il saggio MIB (bead inibitore multiplexato) non mirato, altamente sensibile e riproducibile [ 31 , 32]. Questo è un test in cui più inibitori della chinasi accoppiati a sfere di sefarosio vengono utilizzati come matrice di affinità per chinasi e proteine ​​/ complessi proteici interagenti con NTP, prima dell'identificazione mediante spettrometria di massa. Utilizzando questo test, sono state rilevate e quantificate 4885 proteine, comprese 67 fosfatasi di segnalazione, 119 ligasi di ubiquitina e 189 chinasi di segnalazione. Cambiamenti significativi nelle cellule trattate con GE rispetto a quelle non trattate sono stati trovati per oltre 1000 proteine ​​(i cambiamenti quantitativi di tutte le proteine ​​rilevate sono mostrati nella tabella supplementare S1 ). L'analisi KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) di queste proteine ​​ha mostrato che i cambiamenti indotti da GE nelle proteine ​​coinvolte nell'elaborazione del reticolo endoplasmatico (ER), PI3K / AKT, MAPK, apoptosi e segnalazione Wnt (Figura 3C). Vengono mostrati i cambiamenti quantitativi di alcune delle proteine ​​di segnalazione in questi percorsiFigura 3D, comprese più proteine ​​nella risposta allo stress ER.

 

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Figura 3

GE influenza la segnalazione cellulare. ( A ) La vitalità di JJN3, misurata mediante saggio MTT il terzo giorno dopo l'aggiunta di GE diluito 1: 4000 in combinazione con p38 (SB20358, 10 µM), PI3K (LY294002, 7 µM) e JNK (SP600125, 10 micron). La vitalità delle diverse linee cellulari in terreni di crescita con quantità uguali di DMSO, come nell'inibitore della chinasi 10 µM, è simile al controllo. Viene mostrata la vitalità relativa media ± DS di 3-6 repliche tecniche. ( B) Quantificazione dell'analisi occidentale di estratti cellulari da cellule 67NR, trattati con diverse diluizioni di GE (1: 1000) per 24 h, rispetto al controllo non trattato. Sono mostrati gli estratti% di Akt fosforilato (Ser473), ERK1 (Thr202 / Tyr204), ERK2 (Thr185 / Tyr187) e S6K (Thr389) dal controllo non trattato (100%, linea orizzontale nera). I dati rappresentano la media ± DS da tre repliche biologiche. ( C ) Vie cellulari rilevanti da KEGG. Viene fornito il numero di proteine ​​elencate in ciascun percorso, nonché il numero e la percentuale di proteine ​​trovate. Viene fornito il numero di proteine ​​che sono aumentate (su) e diminuite (verso il basso) nel pull down. Le sovrapposizioni della nostra data quantitativa nei diagrammi del percorso KEGG sono mostrate nelle corrispondenti figure supplementari S1 – S5 . ( D) Un sottoinsieme di proteine ​​di segnalazione identificate utilizzando il test MIB dalla tabella supplementare S1 viene mostrato come valori log2 delle variazioni dei livelli proteici rispetto al controllo. * indicano cambiamenti significativi, secondo un Wilcoxon Sign Rank Test non parametrico a due code, come descritto in [ 32 ] ( n = 3).

Nel tentativo di interpretare ulteriormente i meccanismi per la crescita ridotta osservata, abbiamo successivamente utilizzato i diagrammi di percorso KEGG corrispondenti ai percorsi identificati come più colpiti (Figura 3C), come base per sovrapporre i nostri dati MS quantificati ( Figure supplementari S2 – S6 ). Ciò ha inoltre indicato che l'attivazione delle vie apoptotiche a valle dell'ER potrebbe essere importante per spiegare le attività anti-crescita di GE ( Figure supplementari S2 e S5 ). In precedenza era stato segnalato che le OSC influenzano il ripiegamento delle proteine, portando allo stress ER; Le OSC possono legarsi sia al glutatione (GSH) che ai residui di cisteina sulle proteine, e quindi modificare sia lo stato redox cellulare che il ripiegamento delle proteine ​​[ 14 , 41 , 42 , 43 , 44 ]. Non abbiamo potuto rilevare alcun cambiamento nei livelli di GSH cellulare dopo i trattamenti con GE ( Figura supplementare S7); tuttavia, a sostegno dell'aumento dello stress ER dopo il trattamento con GE, abbiamo rilevato un aumento del pulldown di HSPA5 (BIP), un membro della famiglia Hsp70 noto per essere marcatamente indotto su condizioni che portano all'accumulo di proteine ​​dispiegate nel pronto soccorso (noto anche come GRP78) (Figura 3D, Figura supplementare S2 ). HSPA5 (BIP) può portare all'apoptosi attraverso diverse vie, una delle quali è l'attivazione della via JNK (chinasi c-Jun NH2-terminale). La via MAPK (proteina chinasi attivata da mitogeno) risponde ai cambiamenti nello stato redox dell'ambiente [ 45 , 46 , 47 ]. In effetti, rileviamo aumenti significativi di RAC1 / 2 e di più MAPK chinasi, suggerendo che GE influenza lo stato redox (Figura 3D). L'aumento MAPK9 (JNK2) rilevato e la diminuzione del rapporto BCL2 / BAX (Figura 3D) è riportato anche da altri dopo i trattamenti OSC [ 14 , 48 ]. Lo stesso BCL2 si è dimostrato importante per la regolazione della capacità redox cellulare e sensibile alla presenza di specie riduttive, come le OSC [ 49 , 50 ]. Inoltre, abbiamo rilevato un aumento significativo di diverse ubiquitine ligasi che sono coinvolte nella risposta allo stress ER e che prendono di mira (tra le altre) la β-catenina per la degradazione (RBX1 e SKP1) (Figura 3D, Figure supplementari S2 e S6 ). È stato precedentemente riportato che le OSC riducono il segnale della β-catenina [ 14 , 21 ] e abbiamo anche riscontrato una riduzione del livello di β-catenina ( Figura complementare S6 ). A ulteriore sostegno dell'aumento dello stress ER indotto da GE, che porterà a livelli elevati di ROS e stress ossidativo, abbiamo trovato un aumento significativo delle proteine ​​attivate e importanti per la regolazione dei livelli di ROS cellulari, ad esempio OXR1, Txnl1, Hmox2 e Sirt1 ( Tabella supplementare S1 ). OXR1 è, ad esempio, cruciale per la protezione cellulare contro ROS, e si è dimostrato che regola la rete di segnalazione p53 [ 51 ].

Non è stato possibile rilevare alcun cambiamento nelle coppie redox importanti nella difesa cellulare contro lo stress ossidativo (p. Es., NAD + / NADH e NADP + / NADPH) nelle cellule trattate con GE ( tabella supplementare S2 ), nonostante i cambiamenti rilevati nelle proteine ​​importanti per regolazione redox. Inoltre, il consumo di glucosio, così come la secrezione di lattato, non sono stati modificati. Sebbene il proteoma e il metaboloma nelle cellule siano altamente dinamici e collegati, sono separati nel tempo e un punto temporale potrebbe non rilevare simultaneamente i cambiamenti nel metaboloma e nel proteoma.

Molte cellule tumorali hanno problemi con proteine ​​mal ripiegate e hanno quindi spesso sviluppato percorsi proteasoma più efficienti rispetto alle cellule normali. Poiché le cellule MM producono alti livelli di immunoglobuline monoclonali, questo particolare tipo di cancro è ipersensibile ai problemi di misfolding in ER, e quindi inizialmente risponde molto bene all'inibizione del proteasoma [ 52 ]. L'apoptosi mediata da un aumento dello stress ER potrebbe quindi spiegare l'ipersensibilità verso GE osservata nelle cellule MM.

3.5. L'estratto di aglio riduce la crescita dei tumori mammari in vivo

Le attività antitumorali di GE sulle linee cellulari tumorali in vitro possono differire completamente dagli effetti ottenibili in vivo. Tuttavia, diversi preparati a base di aglio hanno dimostrato di avere promettenti attività anti-cancro in più modelli di cancro animali (rivisto in [ 14 ]). Qui, abbiamo esaminato l'efficacia di GE utilizzando un modello murino ortotopico, immunocompetente (singenico), in cui le cellule di cancro al seno (67NR) sono impiantate nei cuscinetti mammari dei topi BalB / c per imitare il cancro al seno solido [ 29]. Si tratta di un modello tumorale aggressivo e in rapida crescita, pertanto abbiamo iniziato il trattamento GE lo stesso giorno in cui sono state impiantate le cellule tumorali. I topi trattati con iniezioni ip giornaliere di GE hanno mostrato una crescita del cancro ritardata di circa il 30% rispetto agli individui non trattati e una differenza significativa tra i gruppi è stata trovata nei giorni 20-24, quando i volumi medi del tumore erano compresi tra 100 e 550 mm 3 (Figura 4A, tra le linee orizzontali). Abbiamo anche esaminato se GE influenzasse l'efficacia di un trattamento combinato di gemcitabina e cisplatino utilizzando lo stesso modello. La crescita complessiva del tumore è stata più lenta in questo esperimento, quindi le dosi di gemcitabina-cisplatino utilizzate erano troppo alte per rilevare un potenziale aumento dell'efficacia della combinazione GE + gemcitabina + cisplatino; tuttavia, il GE non ha ridotto l'efficacia del trattamento con cisplatino + gemcitabina (Figura 4B). Da notare, i topi nel gruppo di combinazione GE + gemcitabina + cisplatino sono apparsi più attivi e vitali dei topi trattati con gemcitabina + cisplatino (osservazioni soggettive). È stato riportato che l'aglio riduce la nefrotossicità indotta da cisplatino e lo stress ossidativo [ 53 ], il che potrebbe spiegare le migliori prestazioni di questi animali.

 

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Figura 4

GE riduce la crescita del cancro al seno in vivo e in parte influenza la risposta delle citochine dai monociti stimolati dai lipopolisaccaridi (LPS). ( A , B ) Le cellule di cancro al seno 67NR sono state iniettate nel quarto cuscinetto adiposo mammario di topi BalB-C femminili. ( A ) I topi sono stati trattati con veicolo (6,5 µl di etanolo al 20% in 200 µl di NaCl, n = 16) e GE (6,5 µl in 200 µl di NaCl, n = 16) per via intraperitoneale (ip) una volta al giorno dal primo giorno (due -tailed, spaiato, t -test, * p <0,05). ( B ) I topi che sono stati trattati con veicolo (6,5 µl di etanolo al 20% in 200 µl di NaCl, n= 16), Gem + Cis (gemcitabina (0,5 mg / kg) + cisplatino (3 mg / kg), ip, 200 µL, n = 15, somministrato una volta alla settimana per tre settimane, a partire dal giorno otto), da solo e in combinazione con GE (6,5 µL in 200 µL NaCl, n = 16, ip, una volta al giorno dal primo giorno). Viene mostrata la media ± SEM. ( C ) La percentuale di aumento dei livelli di citochine rilasciate dai monociti stimolati con GE (1: 1000) + LPS (10 ng / mL), rispetto ai monociti stimolati solo da LPS (linea orizzontale). Vengono mostrate solo le citochine che hanno avuto> 2 volte l'induzione mediante aggiunta di LPS.

3.6. L'estratto di aglio ha effetti limitati sulla segnalazione dell'interleuchina

Diversi studi hanno riportato effetti antinfiammatori dei composti dell'aglio [ 54 ]. Abbiamo isolato monociti del sangue periferico da due donatori umani e stimolato le cellule con GE, in combinazione con LPS. Le secrezioni di IL-1beta sono aumentate di circa quattro volte ed entrambi i donatori hanno anche avuto un piccolo aumento della secrezione di TNF-alfa (fattore di necrosi tumorale alfa) e VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) quando stimolati con GE + LPS (Figura 4C). Le altre modifiche delle citochine sono state inconcludenti a causa delle variazioni del donatore. Un piccolo aumento della secrezione di IL-1beta, IL-6, IL-9, CCL3, CCL4 e TNF-alfa è stato rilevato anche dai monociti stimolati con il solo GE (aumento di ~ 1,5 volte, dati non mostrati). Nel complesso, GE ha indotto piccoli cambiamenti nel profilo delle citochine dei monociti stimolati con LPS a dosi che hanno fortemente influenzato la crescita cellulare delle cellule cancerose sensibili. Tuttavia, tali piccoli cambiamenti nei profili delle citochine e delle chemochine potrebbero anche contribuire agli effetti anti-cancro osservati in vivo attraverso la messa a punto del sistema immunitario. In accordo con i nostri dati, era stato precedentemente riportato che alliin aumentava la secrezione di IL1-beta spontanea e indotta da LPS dalle PBMC [ 55 ].

3.7. Osservazioni conclusive

Gli effetti benefici dell'aglio sono noti da secoli e la nostra comprensione dei meccanismi molecolari alla base di questi effetti è in costante aumento. Qui, mostriamo che un estratto di aglio fatto in casa ha attività anti-cancro sia in vitro che in vivo e che l'attività è stabile per più di sei mesi se conservato in congelatore. In accordo con numerosi studi recenti, i nostri dati supportano un meccanismo mediante il quale gli OSC in GE innescano l'apoptosi, tramite stress ER ed effetti sulla regolazione redox cellulare. Tuttavia, i meccanismi molecolari degli effetti anti-cancro mediati dall'aglio sono molto complessi e probabilmente diversi nelle diverse cellule tumorali.

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Ringraziamenti

Esperimenti su animali condotti presso la Comparative Medicine Core Facility (CoMed), NTNU, e l'analisi proteomica presso la Proteomic and Metabolomics Core Facility (PROMEC), NTNU. Vorremmo ringraziare Animesh Sharma per l'aiuto con la raccolta dei dati per il test MIB. CoMed e PROMEC sono finanziati dalla Facoltà di Medicina della NTNU e dall'Autorità Sanitaria Regionale della Norvegia Centrale. L'NMR e l'analisi dei metaboliti sono state eseguite rispettivamente presso le strutture NMR e MS della facoltà NV. Supporto finanziario: finanziato internamente.

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Materiali supplementari

Quanto segue è disponibile online all'indirizzo http://www.mdpi.com/...643/10/4/450/s1 , Figura S1: cromatogramma GC-MS dello spazio di testa dell'estratto di aglio non frazionato (GE); Figura S2: elaborazione delle proteine ​​nel reticolo endoplasmatico (KEGG ID mmu: 04141); Figura S3: via di segnalazione PI3K-Akt (KEGG ID mmu: 04151); Figura S4: percorso MAPK (KEGG ID mmu: 04010); Figura S5: Vie dell'apoptosi (KEGG ID mmu: 04210); Figura S6: via di segnalazione WNT (KEGG ID mmu: 04310); Figura S7: GE non influenza i livelli di glutatione (GSH) nelle cellule di mieloma multiplo (JJN3); Tabella S1: quantificazione dei cambiamenti nei livelli di proteine ​​nelle cellule trattate con GE; Tabella S2: Analisi dei metaboliti.

 

Pure questo è interessante anche se molto sintetico:

https://translate.go...=search&pto=aue

Il potenziale anti-cancro dell'estratto di aglio fresco fatto in casa è correlato all'aumento dello stress del reticolo endoplasmatico

Voin Petrovic  1 Anala Nepal  2 Camilla Olaisen  3 Siri Bachke  4 Jonathan Hira  5 Caroline K Søgaard  6 Lisa M Røst  7 Kristine Misund  8 Trygve Andreassen  9 Torun M Melø  10 Zdenka Bartsova  11 Per Bruheim  12 Marit Otterlei  13

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Astratto

L'uso di aglio e estratti a base di aglio è stato collegato alla diminuzione dell'incidenza di cancro negli studi epidemiologici. Qui esaminiamo le attività molecolari e cellulari di un semplice estratto di aglio a base di etanolo (GE) fatto in casa. Mostriamo che GE inibisce la crescita di diverse cellule tumorali in vitro, così come la crescita del cancro in vivo in un modello di cancro al seno ortotopico singenico. Le cellule di mieloma multiplo sono risultate particolarmente sensibili a GE. Il GE è stato frazionato utilizzando estrazioni in fase solida e abbiamo identificato l'allicina in una frazione GE; tuttavia, attività inibitorie della crescita sono state trovate in diverse frazioni aggiuntive. Queste attività sono andate perse durante il congelamento o l'essiccazione sotto vuoto, suggerendo che i principali composti anti-cancro in GE sono volatili. L'attività anti-cancro è stata stabile per più di sei mesi in & minus;20 ° C. Abbiamo scoperto che GE ha migliorato le attività dei chemioterapici, nonché gli inibitori di MAPK e PI3K. Inoltre, GE ha influenzato centinaia di proteine ​​coinvolte nella segnalazione cellulare, compresi i cambiamenti nelle cascate di segnalazione cellulare vitale che regolano la proliferazione, l'apoptosi e l'equilibrio redox cellulare. I nostri dati indicano che la ridotta proliferazione delle cellule tumorali trattate da GE è almeno in parte mediata da un aumento dello stress del reticolo endoplasmatico (ER).I nostri dati indicano che la ridotta proliferazione delle cellule tumorali trattate da GE è almeno in parte mediata da un aumento dello stress del reticolo endoplasmatico (ER).I nostri dati indicano che la ridotta proliferazione delle cellule tumorali trattate da GE è almeno in parte mediata da un aumento dello stress del reticolo endoplasmatico (ER).

 






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